HER2/neu

人类表皮生长因子受体2英語:缩写HER2,亦称为NeuErbB-2CD340分化群340)或p185)是一种由ERBB2基因编码的蛋白质。HER2是表皮生长因子受体(EGFR/ErbB)家族的成员。

HER2/neu
已知的結構
PDB直系同源搜索: PDBe RCSB
識別號
别名ERBB2;, CD340, HER-2, HER-2/neu, HER2, MLN 19, NEU, NGL, TKR1, erb-b2 receptor tyrosine kinase 2
外部IDOMIM164870 MGI95410 HomoloGene3273 GeneCardsERBB2
EC number2.7.10.1
相關疾病
breast carcinomadisease of cellular proliferation非小細胞肺癌[1]
為以下藥物的標靶
阿法替尼canertinib達科米替尼拉帕替尼mubritinib来那替尼玛格妥昔单抗達科米替尼帕妥珠单抗图卡替尼bms-599626bms-690514cp-724714cudc-101poziotinibsapitinibvarlitinibtesevatinib[2]
基因位置(人类
17號染色體
染色体17號染色體[3]
17號染色體
HER2/neu的基因位置
HER2/neu的基因位置
基因座17q12起始39,687,914 bp[3]
终止39,730,426 bp[3]
RNA表达模式


查阅更多表达数据
直系同源
物種人類小鼠
Entrez

2064

13866

Ensembl

ENSG00000141736

ENSMUSG00000062312

UniProt

P04626

P70424

mRNA序列

​NM_001005862
​NM_001289936
​NM_001289937
​NM_001289938
​NM_004448

NM_001003817
​NM_010152

蛋白序列

NP_001003817

基因位置(UCSC)Chr 17: 39.69 – 39.73 MbChr 11: 98.3 – 98.33 Mb
PubMed查找[5][6]
維基數據

功能

HER2是结合在细胞膜表面的受体酪氨酸激酶,参与导致细胞生长和分化的訊息傳遞途径,由原癌基因HER2/neu编码。一般认为HER2是一个孤受体,表皮生长因子家族的配体都不能激活它。但配体结合ErbB受体时可形成二聚体,且HER2可与ErbB家族的其他成员结合成异二聚体。[7]HER2基因是原癌基因,位于人类17号染色体长臂(17q21-q22)。[8]

與癌症的關係

HER-2基因是影響乳癌預後的一個重要因素,大約有25%-30%左右的乳癌患者,受到體內癌細胞HER-2基因過量表現的影響,他們的癌細胞不僅繁殖能力強,對部份化學治療藥物也容易有抗藥性,造成病患即使接受手術治療,癌細胞仍然有較高復發及轉移的機率,無法長期存活。

乳癌病患可分為Her-2/neu陽性或Her-2/neu陰性兩種截然不同的預後之乳癌。乳癌患者的腫瘤,若HER-2蛋白質出現過量表現,這類的腫瘤生長速度較快且生物行為較為惡性,使得手術後復發率高於其他類型的乳癌。[9]

表皮生長因子受體(EGFR)信號傳導級聯

針对HER2的葯物

羅氏藥廠開發的賀癌平(Herceptin)即是以HER2為标靶的葯物,對晚期转移性的乳腺癌頗具效用。

  1. 重组型人源化单克隆抗体 Trastuzumab (Herceptin®), 是IgG1 monoclonal antibody,可透過結合到乳癌細胞膜上的HER2 receptor的Domain4去抑制下游的hetero- and homodimerization和信號傳遞。;
  2. 完全人源化单克隆抗体 Pertuzumab (Perjeta®),和Trastuzumab藥理作用位點相似,但Pertuzumab 是結合在HER2的Domain2,去抑制下游路徑,而且因為Domain2是屬於extracellular receptor dimerization,因此可防止其他的HER family members和HER2進行dimerization,從而抑制了ligand-induced signaling,抑制了細胞生長而進行細胞凋亡,其中HER2/HER3被认为是下游通路激活的最强二聚体;
  3. 单抗结合型药物 Ado-Trastuzumab emtansine (Kadcyla®),為新藥,是一種Antibody和Drug的conjugate(ADC)。Trastuzumab上述已介紹過他的作用位點,而新藥T-DM1則是將Trastuzumab和maytansine 1用thioether鍵結起來,DM1即derivative of maytansine 1,是一種合成Microtubule 過程中dimerization的抑制劑,將Trastuzumab和cytotoxic agent DM1結合,除了有Trastuzumab本身能夠與HER2 receptor Domain4結合,進而停止了癌細胞的生長,DM1透過receptor-mediated進入細胞內作用,並在lysosome內代謝,釋放出含DM1的代謝產物,此物質可結合在Microtubule上,導致有絲分裂終止和細胞死亡。[10]
  4. Neratinib,為口服製劑,irreversible inhibitor,抑制HER2 and EGFR protein tyrosine kinase(TK)。[11]
  5. 酪氨酸激酶抑制剂 Lapatinib Ditosylate (Tykerb®),口服製劑,和Neratinib相似,一樣是EGFR and HER2 tyrosine kinase的抑制劑。[11]
  6. mTOR 抑制剂 Everolimus (Afinitor®)

参考文献

  1. .
  2. .
  3. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000141736 - Ensembl, May 2017
  4. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000062312 - Ensembl, May 2017
  5. . National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  6. . National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  7. Olayioye MA. . Breast Cancer Res. 2001, 3 (6): 385–389. PMID 11737890. doi:10.1186/bcr327.
  8. Coussens L. . Science. 1985, 230: 1132–1139. doi:10.1126/science.2999974.
  9. . 台灣癌症防治網. 2009年10月16日 [2009-10-06]. (原始内容存档于2011年5月25日).
  10. Sadeghi, S., Olevsky, O., & Hurvitz, S. A. (2014). Profiling and targeting HER2-positive breast cancer using trastuzumab emtansine. Pharmacogenomics and personalized medicine, 7, 329.
  11. Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-Hill.P.1208

深入阅读

外部链接

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