過渡態類似物

過渡狀態的結構可以透過統計力學描述，統計力學是在描述鍵的打斷或形成，使過渡狀態回到反應物，或是變成產物。在酵素催化反應中，當酵素可以穩定高能的過渡狀態中間物時，反應的活化能會很低。過渡態類似物模仿這些高能的中間物，但是沒有走這些催化反應，且會比基質和產物的類似物和酵素鍵結的更緊。

要設計過渡狀態類似物，其關鍵步驟為決定和酵素作用下，基質的過渡狀態結構。像是，動力學同位素效應。此外，其過渡態類似物的結構，也可以透過類似和動力學的同位素互補的計算方法預測出來。以下兩個簡單的方法介紹。

在利用KIE或是電腦模擬器決定過渡態的結構後，抑制劑就可以根據過渡態的結構以及中間產物設計出來。接下來的例子說明，抑制劑如何藉由改變官能基所對應的過渡態的幾何結構和電子分布，模仿過渡態的結構。

Transition state analogue example one

甲硫核苷酶為一種酵素，可以催化5'-methylthioadenosine 和S-adenosylhomocysteine的水解脫腺苷酸化的反應。甲硫核苷酶也被視為抗細菌藥物發現的目標，因為甲硫核苷酶對於細菌代謝系統是非常重要的，且也只有細菌會產生。[7]視腺嘌呤的氮和核醣的碳距離不同，過渡態的結構可藉由早期或晚期的解離程度決定。根據找到不同的過渡態結構，Schramm和他的同事設計了兩個過渡態類似物，模仿早期即晚期的解離過渡態。早期即晚期的解離過渡態展現了個別的解離常數，約在360~140pM。[8]

Transitions state analogue example 2

嗜熱菌為一種酵素，可以水解由芽孢桿菌屬所產生的疏水性胺基酸，所含有的肽酰胺鍵。[9]因此，他也是一種設計抗菌的目標媒介。這個酵素反應的機制，從小的多肽分子取代水分子的鋅鍵結朝向嗜熱菌的Glu143。水分子可被鋅離子和Glu143活化，攻擊四面體過渡態的羰基碳。Holden和他的夥伴，就開始設計模仿一系列的磷酸酰胺化肽類似物。在這些合成的類似物中，R = L-Leu為具有最有效的抑制劑活性(Ki = 9.1 nM)。[10]

Transition state analogue example 3

精氨酸酶是一種有雙核的錳金屬蛋白，可以催化水解L型的精胺酸到L型的鳥胺酸以及尿素。他也被視為治療哮喘的藥物標靶。[11]這個水解左旋精胺酸的機制是藉由水分子的親和攻擊，而形成一四面體過渡態。研究顯示，硼酸的部分採用四面體結構，作為一種抑制劑。此外，磺醯胺官能基，也可以模仿過渡態的結構。[12]硼酸模仿過渡態類似物抑制劑，是藉由X光照射人類精胺酸所產生的金體結構所證明。[13]

• 酵素
• 結構類似, 化合物具有相似的結構。
• 酵素抑制劑
• 基質類似
• 自殺抑制劑