丹·奎尔

1988年8月16日，在共和黨全國代表大會上，乔治·赫伯特·沃克·布什選擇奎爾為1988年美國總統大選的競選夥伴。該消息便立即引起爭議。而即將卸任的列根就讚揚奎爾有精力和熱情。有些媒體質疑他是否有足夠的經驗能夠勝任副總統這個職位。奎爾在回答這些問題時似乎有感到不安的狀況，有時還迴避這些問題。

在1988年的副总统电视辩论上，奎尔不适当地自比約翰·肯尼迪以说明自己的年轻有为，遭到民主党候选人勞埃德·本特森奚落：“参议员，你根本不像肯尼迪”，这成为他政治生涯中最著名的镜头之一。 儘管布希在大會召開前的民調比以前下降了15分，但在11月的總統選舉中取得48,886,097張選票（53.4%），也從538張選舉人票中取得426張選票，成功擊敗對手麥可·杜卡基斯。

在上任副總統後，奎爾以副總統的身份出訪47個國家。布什還任命奎爾為競爭力委員會主席，並任命他為國家航天理事會第一任主席。奎爾作為國家安全委員會的負責人，他呼籲大家共同努力，以減少小行星潛在撞擊地球的機會。

時任副總統的奎爾（1990）

副總統奎爾與沙特阿拉伯国王阿卜杜拉·本·阿卜杜勒-阿齐兹·阿勒沙特會面

副總統奎爾發表演講（1990）

奎尔一直也是美国传媒取笑的对象。其中的经典在他一次在传媒面前跟一班小学生练习英语拼字时出丑。當時他指一位小學生把“potato”（马铃薯）拼错了，因為他認為正確的拼法應該是“potatoe”。由於他的這次訪問是直播，这件事情立即成為了全國的笑柄，並使奎尔背上了“不学无术”的名声，严重地影响了他的公众形相。另一方面，他亦因為這件事而“榮獲”1991年度第一屆搞笑諾貝爾獎的教育獎，“因為他示範了科學教育的重要性”。此外，RFC文件的惡搞版本有RFC 1437，當中部份內容以他為取笑對象。

1992年他與老布希競選，結果只取得39,104,550張選票（37.5%）的得票率，只取得168張選票人票，敗給了比尔·克林顿和阿尔·戈尔。