萬古黴素

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萬古黴素
臨床資料
读音/væŋkəˈmaɪsɪn/[1][2]
商品名Vancocin, others[3]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa604038
核准狀況
懷孕分級
给药途径靜脈注射, 口服給藥
藥物類別糖肽類抗生素
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度可忽略不計 (口服)
药物代谢以藥物原形排出
生物半衰期4-11小時 (成人，腎臟功能正常)
6-10天(成人，腎臟功能受損)
排泄途徑尿液 (靜脈注射), 糞便 (口服)
识别信息
  • (1S,2R,18R,19R,22S,25R,28R,40S)- 48- {[(2S,3R,4S,5S,6R)- 3- {[(2S,4S,5S,6S)- 4- amino- 5- hydroxy- 4,6- dimethyloxan- 2- yl]oxy}- 4,5- dihydroxy- 6- (hydroxymethyl)oxan- 2- yl]oxy}- 22- (carbamoylmethyl)- 5,15- dichloro- 2,18,32,35,37- pentahydroxy- 19- [(2R)- 4- methyl- 2- (methylamino)pentanamido]- 20,23,26,42,44- pentaoxo- 7,13- dioxa- 21,24,27,41,43- pentaazaoctacyclo[26.14.2.23,6.214,17.18,12.129,33.010,25.034,39]pentaconta- 3,5,8(48),9,11,14,16,29(45),30,32,34,36,38,46,49- pentadecaene- 40- carboxylic acid
CAS号1404-90-6  checkY
PubChem CID
PubChem SID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.014.338
化学信息
化学式C66H75Cl2N9O24
摩尔质量1,449.27 g·mol−1
3D模型（JSmol）
  • C[C@H]1[C@H]([C@@](C[C@@H](O1)O[C@@H]2[C@H]([C@@H]([C@H](O[C@H]2Oc3c4cc5cc3Oc6ccc(cc6Cl)[C@H]([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H]5C(=O)N[C@@H]7c8ccc(c(c8)-c9c(cc(cc9O)O)[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](c1ccc(c(c1)Cl)O4)O)NC7=O)C(=O)O)O)CC(=O)N)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)O)CO)O)O)(C)N)O
  • InChI=1S/C66H75Cl2N9O24/c1-23(2)12-34(71-5)58(88)76-49-51(83)26-7-10-38(32(67)14-26)97-40-16-28-17-41(55(40)101-65-56(54(86)53(85)42(22-78)99-65)100-44-21-66(4,70)57(87)24(3)96-44)98-39-11-8-27(15-33(39)68)52(84)50-63(93)75-48(64(94)95)31-18-29(79)19-37(81)45(31)30-13-25(6-9-36(30)80)46(60(90)77-50)74-61(91)47(28)73-59(89)35(20-43(69)82)72-62(49)92/h6-11,13-19,23-24,34-35,42,44,46-54,56-57,65,71,78-81,83-87H,12,20-22,70H2,1-5H3,(H2,69,82)(H,72,92)(H,73,89)(H,74,91)(H,75,93)(H,76,88)(H,77,90)(H,94,95)/t24-,34+,35-,42+,44-,46+,47+,48-,49+,50-,51+,52+,53+,54-,56+,57+,65-,66-/m0/s1 checkY
  • Key:MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N checkY

萬古黴素（INN:vancomycin）是一種用於治療特定病原細菌感染的糖肽類抗生素，[6]針對由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的複雜皮膚感染、血液感染、感染性心內膜炎、骨骼與關節感染以及腦膜炎。[7]

主要給藥途徑為靜脈注射， 可透過監測血藥濃度來確定使用的正確劑量。[8]也可經口服以治療艱難擬梭菌感染。[6][9][10]人體對口服給藥方式的吸收效果極差。[6]

使用後常見的副作用有注射部位疼痛及過敏反應。[6]偶爾會發生聽力減退、低血壓或骨髓抑制。[6]個體於妊娠期間使用，對於胎兒的安全性尚未完全了解，但並未發現有害證據，[6][11]而個體在進行母乳哺育期間使用，對於嬰兒可能屬於安全。[12]此藥物屬於糖肽類抗生素，透過阻斷病原細菌的細胞壁構建而發揮作用。[6]

萬古黴素於1958年在美國獲准進入醫療用途。[13]它已名列世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[14]世界衛生組織（WHO）將萬古黴素歸類為對人類醫學極其重要的藥物。[15]市場上已有此藥物的通用名藥物（學名藥）供應。[8]萬古黴素是由土壤中發掘出，名為東方擬無枝酸菌的菌類來生產。[6]

醫療用途

萬古黴素適用於治療由革蘭氏陽性菌（包括需氧菌及厭氧菌類型）引起，且對使用其他抗生素無反應的嚴重、危及生命的感染。[16][17][18][19]

由於耐萬古黴素腸球菌（VRE）日益增加，美國疾病管制與預防中心（CDC）附屬的醫院感染控制實踐諮詢委員會（Hospital Infection Control Practices Advisory Committee）因而制定使用指南，將萬古黴素限制用於以下適應症：[20][21]

  • 治療由對青黴素耐藥的敏感生物所引起的嚴重感染，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及多重耐藥性表皮葡萄球菌（MRSE）、
  • 治療對青黴素嚴重過敏個體的感染、
  • 治療由艱難擬梭菌引起的偽膜性結腸炎，特別是在復發或感染對使用甲硝唑治療無反應的情況下（針對此適應症，萬古黴素採口服，而非靜脈注射）、
  • 治療對β-內酰胺抗生素嚴重過敏患者的革蘭氏陽性微生物感染、[21]
  • 針對高風險且對青黴素過敏的人群，在特定處置後進行感染性心內膜炎的抗菌預防、[21]
  • 在MRSA或MRSE感染率高的機構中，針對涉及植入假體的大型手術進行外科預防、[21]
  • 在治療初期，作為針對可能之MRSA感染的經驗性治療抗生素，同時等待感染生物的培養鑑定結果的期間、
  • 延緩原發性硬化性膽管炎的進程並預防症狀。萬古黴素無法治癒患者，且成效有限、
  • 透過玻璃體內注射方式，對革蘭氏陽性菌發揮藥效，以治療眼內炎。[22]該藥物曾被用於預防此病症，但因副作用風險而不被推薦。[23]

敏感性範圍

萬古黴素是治療由革蘭氏陽性菌引起的敗血症以及下呼吸道、皮膚和骨骼感染的最後一線藥物。幾種此藥物具醫學重要性細菌的最小抑菌濃度感性數據如下：[24]

  • 金黃色葡萄球菌：0.25微克/毫升至4.0微克/毫升
  • 金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林或MRSA）：1微克/毫升至 138微克/毫升
  • 表皮葡萄球菌：≤0.12微克/毫升至6.25微克/毫升

雖然萬古黴素曾被描述為窄譜抗生素，[25]但多項研究[26][27]已證實它可降低多種細菌的數量，包括對人類腸道非常重要的擬桿菌門成員及某些革蘭氏陰性菌。

靜脈給藥

監測血清萬古黴素濃度可將其導致的副作用降低，但其用處仍有爭議。[28][29]臨床通常監測峰值與谷值，研究時則參考藥物濃度時間曲線下面積。[30]其中谷值是監測毒性的最佳指標，常透過免疫分析來測量。[30][28]

常見的不良反應（≥1%）有： 注射部位疼痛、發紅或腫脹、[31]萬古黴素潮紅症候群（Vancomycin flushing syndrome, VFS）（舊稱紅人症候群），[32]使用周邊導管給藥時常見血栓性靜脈炎，中心靜脈導管雖可避免此問題，卻是上肢深靜脈血栓的誘因。[33]

早期因提煉技術不完備，得到的不純萬古黴素具有顯著的腎毒性與耳毒性。[13][34]隨後使用純化劑型的研究發現腎毒性已降至罕見（0.1%至1%）的程度，但毒性作用在併用氨基糖苷類抗生素時會加劇。[35]其他罕見反應（<0.1%）有過敏性休克、毒性表皮溶解症（TEN）、多形性紅斑、二重感染、血小板減少症、嗜中性白血球低下、白細胞減少症、耳鳴、眩暈及藥物超敏反應症候群（ DRESS syndrome）。[36]萬古黴素亦可能誘發血小板反應性抗體，導致嚴重出血與紫癜。[37]

雖然萬古黴素過往因受限於提煉技術不完備而含雜質，被視為具高毒性，但隨著1970年代MRSA的廣泛傳播，致使對此藥物需求量增加，而由於提煉技術精進，雜質得以去除，[13]加上引入治療藥物監測 ，此藥物發生嚴重毒性的風險已顯著降低。

給藥途徑

在美國，萬古黴素經美國食品藥物管理局（FDA）核准用於靜脈注射及口服給藥。[32]

靜脈注射

由於萬古黴素在腸道內吸收極差，全身性治療必須透過靜脈注射。它是一種大型親水性分子，難以穿透胃腸道黏膜。由於其生物半衰期較短，通常需要每日注射兩次。[38]

口服

口服萬古黴素唯一獲准的適應症是治療偽膜性結腸炎，因為藥物必須經由口服才能到達大腸的感染部位。口服給藥後，使用者糞便中的萬古黴素濃度約為500微克/毫升[39]（敏感的艱難擬梭菌菌株平均抑菌濃度為 ≤2微克/毫升[40]，腸道內的藥物濃度是抑制細菌所需濃度的250倍）。

吸入（仿單標示外使用）

吸入型萬古黴素亦可經由霧化器使用（屬於仿單標示外使用），[41]用於治療上呼吸道及下呼吸道的各種感染。[42][43][44][45][46]

直腸給藥（仿單標示外使用）

萬古黴素經由直腸給藥，以治療艱難擬梭菌感染。[32]

治療藥物監測

万古霉素的疗效被认为是与时间相关联，这意味着血药浓度高于其最低抑菌浓度的持续时间决定其抗菌效果。因此血药峰浓度并未显示出与其毒性或抗菌效果有关联。所以大多数情况下精确的血药浓度监测并不需要。仅在下列情况下需要进行治疗药物监测：

  • 病人同时使用氨基糖苷类抗生素
  • 病人的药代动力学参数（可能）改变
  • 病人在治疗期间需要进行血液透析
  • 短期大剂量或长期使用万古霉素治疗
  • 病人的肾功能不全

在这些情况下，需要测量血药最低浓度。[20][47][48][49]

近年来学界改变治疗时万古霉素血药浓度水平的标准。早期的学者认为治疗期间，万古霉素的血药峰浓度应该在30-40毫克/升，最低浓度在5-10毫克/升。[50]最新的建议为，在用于治疗炎症感染是，不需要限制血药峰浓度，最低浓度应该在15-20毫克/升。[51]

化學

萬古黴素是一種分支三環化合物的糖基化非核糖體多肽，由放線菌門物種中的東方擬無枝酸菌所產生。

由於萬古黴素中的部分化學鍵的旋轉受阻，使其擁有多種化學性質不同的旋轉異構體，進而展現出阻轉異構現象。臨床藥物中所採用的形式，即是其熱力學上較穩定的構象異構體。

生物合成

图 1: 组成万古霉素的基团和结构域。

万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进行生物合成。[52]七个基团通过氨基酸相互连接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排列顺序。在万古霉素的基团通过氨基酸组装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸被修饰为β-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨酸残基。另一方面，醋酸根被用来合成3,5-二羟苯甘氨酸的苯环。[53]

图 2:由被修饰的芳香环组成的链状七肽（万古霉素前体）。

非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作用，通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长肽链。[54]每个基团一般包括腺苷酰化结构域（A），肽载体蛋白结构域（PCP）以及肽键形成结构域（C）。在A结构域，特殊的氨基酸通过形成氨酰腺苷酶复合体的方式被激活，并与一个4`-磷酸泛酰巯基乙胺辅助因子通过硫酯化的方式结合。[55][56]这个复合物随后被AMP运送至PCP。PCP利用结合的4'-磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的前体。[57]图片1显示了生物合成万古霉素所必需的基团。在万古霉素的生物合成中，还存在有其他修饰结构域如差向异构结构域（E），用来将某些氨基酸进行立体异构；硫酯酶结构域（TE）用来催化环化反应以及通过断裂硫酯键从而去除某些不需要的分子。

图 3: 分子的修饰对于万古霉素生物活性的产生非常重要

一种非核糖體多肽合成酶（包括肽合成酶CepA, CepB, 和 CepC）负责组装构成万古霉素的七肽结构。CepA, CepB, 和 CepC的结构与其他的肽合成酶（如表面活性肽合成酶以及短杆菌肽合成酶）非常相似。每个肽合成酶把不同的氨基酸按一定的顺序编码从而激活不同的结构域。CepA编码基团1，2和3，CepB编码基团4，5和6，CepC编码基团7。这三个肽合成酶的基因序列位于细菌染色体的起始段，长度为27kb。[54]

在线性的七肽分子合成之后，万古霉素还要进一步的进行翻译后的修饰，在一些酶的作用下进行氧化交联和糖基化，反式化反应等，以产生生物活性。八种酶，即开放阅读框架（ORF）7，8，9，10，11，14，18，20和21被用来转换这种链状七肽。ORF 7,8,9和20是P450酶，ORF10和18是不含血红素的卤过氧化物酶。ORF9和14被认为可能是羟化酶。[58]在这些酶的帮助下，β-羟基被引入到酪氨酸的2号和6号位，连接发生在5号环与7号环，4号环与6号环，以及4号环与2号环之间。另外，一种过氧化物酶将一个氯原子通过氧化反应连接到2号环与6号环上。[54]

全合成

目前科學家已可透過全合成成功製得萬古黴素糖苷配基[59][60]及完整的萬古黴素分子。[61]此目標最早由大衛·埃文斯（David Evans）於1998年10月達成，隨後K.C. 尼古勞（K. C. Nicolaou）與戴爾·博格（Dale Boger）也分別於1998年12月及1999年完成合成。博格於2020年進一步發表更能精確控制產物構造的合成方法。[59][62][63]

作用機制

結合於萬古黴素（藍色）上的短肽 L-Lys-D-Ala-D-Ala（細菌細胞壁前體，綠色）之晶體結構，兩者透過氫鍵相互連結。[64]

萬古黴素透過結合革蘭氏陽性菌（包括需氧菌及厭氧菌類型）細胞壁的基本構件來抑制其合成。[16]具體而言，它會與肽聚糖前體中的D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）肽段形成五個氫鍵。[17]肽聚糖是提供細胞壁結構支持的聚合物。其前體在細胞質中合成後，被運送至周質空間進行組裝。組裝過程涉及兩種酶活性：轉糖基化（將前體聚合成長鏈）與轉肽作用（將長鏈交叉鏈結形成網狀結構）。[17]

萬古黴素結合D-Ala-D-Ala後，會產生空間位阻，防止轉糖基酶處理前體，進而破壞轉糖基化活動，而導致細胞壁不完整且受損，使複製中的細菌極易受到滲透壓等外部力量影響，細菌最終因無法生存而被免疫系統清除。[17]

革蘭氏陰性菌因為其細胞壁形態不同而對萬古黴素不敏感。其外膜含有脂多糖，充當阻止萬古黴素滲透的屏障。萬古黴素主要用於治療革蘭氏陽性菌感染（部分奈瑟菌屬的非淋病球菌除外）。[17][65][66]

抗生素耐药性

内在性耐药

有一些革兰氏阳性菌被发现对万古霉素有内在性耐药。这些菌种属于明串珠菌属和微球菌属，但是这些细菌极少感染人类。[67]大多数乳酸杆菌属菌种对万古霉素也有内在性抗性。[67]（除了一些（但不是全部）的嗜乳酸杆菌属的菌株[68]）

大多数革兰氏阴性菌对万古霉素具有内在性抗性，因为大分子的糖肽不能渗透进革兰氏阴性菌的外膜。[69]（除了一些非淋菌性奈瑟菌属菌种）。[70]

後天性耐药

後天性抗万古霉素抗性是一个越来越严重的问题，尤其是对于像医院这样的医疗机构来说。作为抗革兰氏阳性菌感染“最后一道防线”，越来越多的抗万古霉素细菌将导致普遍性的致命性细菌感染。抗万古霉素肠球菌在1987年被发现，万古霉素抗性在90年代以及2000年后出现于常见致病微生物中，包括中介度耐万古霉素金黄色葡萄球菌以及抗万古霉素金黄色葡萄球菌和抗万古霉素艰难梭菌。[71][72]有些人怀疑，应用于农业领域的另一种糖肽类抗生素阿伏霉素是导致抗万古霉素菌种出现的原因之一。

对万古霉素产生抗性的机制之一是肽聚糖骨架中NAM-肽和NAG-肽末端的氨基酸残基发生改变。一般末端的氨基酸为D-丙氨酰丙氨酸，是与万古霉素连接的部分。如果末端氨基酸残基发生改变，如变成D-丙氨酰乳酸或D-丙氨酰丝氨酸，那么万古霉素和NAM-肽或NAG-肽之间只有4个氢键发生相互作用。这一个氢键的缺失使二者的亲和力下降1,000倍。

在肠球菌属这个氨基酸残基改变的原因是相关酶的表达。在肠球菌属和粪肠球菌属，3个主要的耐药性变种的特征已经被详细的描述出来。

  • 变种A- 对万古霉素及替考拉宁有耐药性，在此两种药物的作用下被诱导分化出来。
  • 变种B- 耐药性水平低，由万古霉素诱导分化，但是仍然对替考拉宁敏感
  • 变种C- 临床重要性最低，仅对万古霉素有基本的耐药性。

新的抗生素如利奈唑胺和达托霉素的发展和应用预计将会延迟，但是在不久的将来，对所有已知抗生素均有耐受性的菌种一定会出现。

歷史

由禮來公司化學家埃德蒙·科恩費爾德領導的團隊於1953年從傳教士威廉·鮑（William M. Bouw）於婆羅洲森林採集的土壤樣本中首次分離出萬古黴素。產生該抗生素的生物最初被命名為Streptomyces orientalis（後重分類為東方擬無枝酸菌）。[73][13][74]

該物質最初代號為"05865"，研發人員於1953年透過紙色譜法確認其具有的獨特的特性圖譜，而證實為新型抗生素。由於早期的純化法僅能達到82%的純度，溶解後會產生褐色液體，因此被稱為"密西西比河泥"（Mississippi mud）。[74]

萬古黴素最初的適應症為治療耐青黴素的金黃色葡萄球菌。首位臨床患者在術後發生嚴重足部感染，在面臨截肢抉擇時接受05865的治療，最終成功保住傷肢並康復出院。[75]由於臨床急需有效的抗葡萄球菌藥物，且當時未觀察到耐藥性發展，FDA對其啟動快速審查。藥物的通用名稱"vancomycin"的來源說法不一，一說源自"征服"（vanquish），另一說源自拉丁語"vanesco"（意為消失）。禮來公司於1958年開始以Vancocin為商品名稱於市場上銷售。[74][34]

萬古黴素未成為治療金黃色葡萄球菌的首選藥物，原因如下： 口服的生物利用度極差，多數感染需靜脈注射，隨後研發出的耐β-內醯胺酶半合成青黴素（如甲氧西林）對非MRSA菌株效果更好。早期雜質（密西西比河泥）被發現對內耳與腎臟具有毒性，而讓其降級，成為最後一線藥物。[76][34]

萬古黴素因口服吸收極差且具潛在腎毒性，通常會保留為臨床的後線藥物。雖目前萃取的純度提升，但為延緩抗藥性菌株（如MRSA）產生，並確保對敏感菌株（MSSA）擁有更佳殺菌力，醫師仍會優先選用β-內醯胺類抗生素，而將萬古黴素保留作為對抗強效抗藥性感染的最後防線。

禮來公司於2004年授權多國廠商生產Vancocin。藥物的專利於1980年代初過期後，FDA已核准包括山德士在內的多家廠商銷售其通用名藥物。[77]

研究

萬古黴素粉末與聚維酮碘沖洗液聯合使用，可降低髖關節及膝關節關節置換手術中假體周圍感染的風險。[78]

引用

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