抗病毒药物

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治疗艾滋病的逆转录酶抑制剂是一种常见的抗病毒药物

抗病毒药物（英語：antiviral drug）是一类用于特异性治疗宿主病毒感染的药物。抗病毒药一般不直接摧毁宿主体内现有的完整病毒颗粒，主要是特异性针对病毒酶或受体，尽量不伤害宿主细胞，通过抑制病毒复制来控制感染[1]。

抗病毒药与抗生素不同，后者直接杀灭或抑制细菌。抗病毒药一词也用于区别杀病毒剂（viricide），后者直接灭活体外的病毒，主要指用於环境与皮肤消毒的药剂，而非体内的治疗。抗病毒藥的機理主要是通過影響干擾病毒複製週期的某個環節來實現抵抗病毒的進一步感染。例如：直接抑制病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。

抗病毒药物的研发从1960年代的经验式细胞培养筛选起步，经历了1980年代基因测序推动的合理药物设计革命，至2010年代已发展出可治愈丙型肝炎的直接抗病毒药物[2]。

大多数抗病毒药物用于治疗HIV、疱疹病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒等。与抗细菌药一样，抗病毒药物属于抗微生物药的一个亚类。

历史

1960年代，最早的实验性抗病毒药物通过传统试错法在细胞培养中筛选获得，主要用于疱疹病毒的治疗。1970年代，阿昔洛韦（acyclovir）作为首个成功的核苷类似物问世，通过竞争性抑制病毒DNA聚合酶来控制疱疹感染，成为现代抗病毒治疗的里程碑[3]。

1980年代艾滋病大流行极大推动了抗病毒药物的研发。1987年，齐多夫定（AZT）成为首个获批的抗HIV药物。病毒全基因组测序技术的成熟使合理药物设计成为可能，开启了靶向特定病毒蛋白的新时代[2]。1990年代，HIV蛋白酶抑制剂的引入使高效抗逆转录病毒治疗（HAART）成为可能，艾滋病死亡率大幅下降。同一时期，干扰素开始用于乙型和丙型肝炎的治疗。

2000年代，神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、扎那米韦）获批用于甲型和乙型流感的治疗与预防，各国政府开始建立抗病毒药物战略储备。2011年，替拉普韦和博赛泼韦作为首批直接抗病毒药物获批用于丙型肝炎；2013年，索磷布韦的上市彻底改变了丙肝治疗——口服8至12周、治愈率超过95%、副作用远低于此前含干扰素的方案[2]。

作用机制与药靶

抗病毒药物通过干预病毒复制周期中的特定环节来发挥作用。根据靶向的复制阶段，可分为以下类别[4]：

穿入与脱壳抑制剂

恩夫韦肽（enfuvirtide）是首个获批的HIV进入抑制剂，通过阻止病毒包膜与宿主细胞膜的融合来阻断感染，属于融合抑制剂的一种[2]。马拉韦罗（maraviroc）则通过阻断HIV的CCR5共受体来阻止病毒进入靶细胞。

金刚烷胺和金刚乙胺曾用于抑制流感病毒的M2离子通道以阻止脱壳，但因广泛耐药目前已不再推荐。普来可那立（pleconaril）可抑制鼻病毒的脱壳过程，用于治疗普通的感冒。

核酸合成抑制剂（聚合酶抑制剂）

这是目前种类最多的一类抗病毒药物，包含竞争性抑制病毒DNA或RNA聚合酶的核苷/核苷酸类似物。

  • 抗疱疹病毒：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠
  • 抗HIV（逆转录酶抑制剂）：
    • 核苷类：齐多夫定、拉米夫定、恩曲他滨、替诺福韦
    • 非核苷类：依非韦伦、奈韦拉平
  • 抗乙肝：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦
  • 抗丙肝：索磷布韦（NS5B聚合酶抑制剂）

整合酶抑制剂（拉替拉韦、多替拉韦、埃替拉韦）通过阻断HIV逆转录产生的病毒DNA整合入宿主染色体而发挥作用[2]。

蛋白酶抑制剂

HIV蛋白酶抑制剂（沙奎那韦、利托那韦、洛匹那韦等）通过抑制病毒Gag-Pol前体蛋白的水解成熟来阻止感染性病毒颗粒的产生。丙肝病毒的NS3/4A蛋白酶抑制剂（格拉瑞韦、格卡瑞韦、伏西瑞韦）同样用于联合抗病毒方案。此类药物通常与核苷类似物联用以延缓耐药性的出现。

神经氨酸酶抑制剂（释放抑制剂）

奥司他韦（口服）和扎那米韦（吸入）通过抑制流感病毒的神经氨酸酶活性，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，从而阻断病毒在呼吸道中的进一步扩散[2]。帕拉米韦（静脉注射）同样属于此类。

免疫调节剂

干扰素-α是机体天然产生的抗病毒细胞因子，能诱导细胞进入抗病毒状态并调节免疫应答。聚乙二醇干扰素曾与利巴韦林联合作为丙型肝炎的标准治疗方案[4]。单克隆抗体如帕利珠单抗（palivizumab）可用于高危婴儿呼吸道合胞病毒感染的预防。

广谱抗病毒药物

利巴韦林对多种RNA和DNA病毒均有抑制作用，曾用于丙肝联合治疗，现仍用于呼吸道合胞病毒感染和出血热的治疗。法匹拉韦（favipiravir）通过诱导RNA复制突变发挥作用，在日本获批用于流感治疗，并在埃博拉和COVID-19疫情中作为实验性药物使用[2]。

反义核酸与基因疗法

基于病毒基因序列设计的反义寡核苷酸（如福米韦生/fomivirsen）可与病毒关键mRNA互补结合从而阻断蛋白表达。核酶（ribozyme）能够催化切割病毒RNA[2]。CRISPR-Cas13技术也被探索用于靶向降解病毒RNA，但目前仍处于实验阶段。

直接抗病毒与宿主靶向药物

根据靶向对象的不同，抗病毒药物可分为两大类[2]：

直接抗病毒药物（DAAs）直接靶向并抑制病毒自身编码的蛋白，对丙型肝炎的治疗尤为成功。丙肝DAAs包括NS5B聚合酶抑制剂（索磷布韦）、NS5A抑制剂（来迪派韦、维帕他韦）和NS3/4A蛋白酶抑制剂三类。复方制剂如索磷布韦/来迪派韦（Harvoni）和索磷布韦/维帕他韦（Epclusa）可将疗程缩短至8至12周，持续病毒学应答率超过95%。直接抗病毒药物的优点是靶点明确、药效强，但耐药基因屏障相对较低，单一用药易产生耐药。

宿主靶向抗病毒药物（HTAs）靶向宿主细胞中病毒复制所依赖的蛋白或通路。例如马拉韦罗阻断CCR5共受体、干扰素诱导宿主抗病毒状态。此类药物通常具有较高的耐药基因屏障，因为病毒难以通过突变改变宿主蛋白的功能，但可能带来更多宿主相关不良反应。

耐药性

病毒（尤其是RNA病毒）具有极高的突变率，因为RNA依赖的RNA聚合酶缺乏3′→5′校读功能。在药物选择性压力下，携带耐药突变的病毒株可通过准种（quasispecies）机制迅速成为优势种群[2]。

主要应对策略包括：

  • 联合使用多种作用机制不同的药物（如HAART三联疗法）
  • 选择耐药基因屏障较高的药物或方案
  • 治疗前进行耐药基因型检测以指导用药

2007至2009年间，季节性流感H1N1病毒对奥司他韦的耐药率从不足1%上升至近100%，反映了抗病毒药物耐药性的现实威胁[2]。

公共政策

多国政府建立了抗病毒药物战略储备，以应对流感大流行等突发公共卫生事件。2009年H1N1流感大流行期间，奥司他韦的战略储备在缓解疫情中发挥了关键作用，但也暴露了储备量不足、分发效率低下及耐药株出现等问题。[2]世界卫生组织发布了流感大流行抗病毒药物使用指南，明确了不同严重程度疫情中的分发优先级。美国疾病控制与预防中心和欧洲药品管理局也分别制定了各自的抗病毒药物使用推荐。

参考文献

  1. ^ Medmicro Chapter 52. [21 February 2009]. （原始内容存档于18 August 2000）. 
  2. ^ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 Littler, E. History and development of antiviral drugs. Grayson, M.L. (编). Antiviral Drugs. Wiley-Blackwell. 2010. ISBN 9780470656792 （英语）. 
  3. ^ Elion, Gertrude B. The quest for a cure. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 1993, 33: 1–23 （英语）. 
  4. ^ 4.0 4.1 朱依谆; 殷明. 药理学. 人民卫生出版社. 2011. ISBN 9787117220279. 

參考

延伸閱讀

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