尼洛替尼

尼洛替尼（英語：），是由瑞士諾華公司研製銷售[1]，治療慢性骨髓性白血病的第二代/新一代標靶藥物[2]。在一项I型临床试验中，尼洛替尼被发现，其也因其临床编号称之为AMN107。该药药效安全，并对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病患者服用伊马替尼（英語：）而产生的抗药性有很好的疗效。[3]在一项研究调查中，92%的患者（已经出现抗药性或药效迟钝性）通过五个月的疗程而获得了正常的白细胞总量标准[4]。是一种酪氨酸激酶抑制剂，其含量主要抑制BCR-ABL[5]、KIT、LCK、EPHA3、EPHA8、DDR1、DDR2、PDGFRB、MAPK11、ZAK激酶等。2007年，該藥已被美國FDA批准用於治療慢性骨髓性白血病。及後於2009年, 被歐盟EMA批准治療慢性骨髓性白血病。於2011年，於香港得到批准發售[2]。2022年10月，諾華與藥品專利池達成協議，授權生產尼洛替尼的仿製藥供應予中低收入國家使用[6]。

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尼洛替尼
臨床資料
核准狀況
给药途径Oral
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 英：处方药（℞-only） (POM)
  • 美：处方药（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度30%
血漿蛋白結合率98%
药物代谢胆
生物半衰期17 h
排泄途徑胆道
识别
  • 4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)- 5-(trifluoromethyl)phenyl]-3- [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino]benzamide
CAS号641571-10-0（(base)）  ☒N
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.166.395
化学
化学式C28H22F3N7O
摩尔质量529.5245 g/mol
3D模型（JSmol）
  • Cc1ccc(cc1Nc2nccc(n2)c3cccnc3)C(=O)Nc4cc(cc(c4)n5cc(nc5)C)C(F)(F)F
  • InChI=1S/C28H22F3N7O/c1-17-5-6-19(10-25(17)37-27-33-9-7-24(36-27)20-4-3-8-32-14-20)26(39)35-22-11-21(28(29,30)31)12-23(13-22)38-15-18(2)34-16-38/h3-16H,1-2H3,(H,35,39)(H,33,36,37) checkY
  • Key:HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N checkY
與尼羅替尼(紅色)複合的Abl激酶結構域(藍色)的晶體結構

使用

此藥已在美国和欧盟注册为达希纳（英語：），其主要用於針對治療慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的一線口服標靶治療藥物。

此藥物分為150毫克及200毫克。

需每天服藥兩次，每次服藥須相隔12小時。 例如第一劑藥於早上十時服用,第二劑藥應在晚上十時服用。

需留意,用膳前兩小時之內及用膳後一小時內皆不宜服藥。接受尼洛替尼治療療程間，切勿進食西柚或飲用西柚汁。

醫療用途

尼洛替尼是用於治療慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病(CML)的一線口服標靶治療藥物。

治療

治療方案的演進: 1990年代或以前，使用化療干擾素及骨髓移植；21世紀，加入標靶治療藥物（酪氨酸激酶抑制劑 Tyrosine-Kinase Inhibitor, TKI）；

最新《2013 歐洲白血病網絡(ELN)治療指引》指出[7]：

  • 治療方案3個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤10% (MR1)
  • 治療方案6個月, BCR-ABL 病變基因數量 <1% (MR2)
  • 治療方案12個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.1% (MR3)
  • BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.0032% (即MR 4.5)為深層分子反應,基因達無法檢測（undetectable）

臨床數據顯示,達MR4.5的患者,可使病情不會再惡化。

臨床實驗結果

ENESTnd研究指出新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比[8]:

  • 於三個月時達致BCR/ABL病變基因的≤10% ,接受尼洛替尼的病人有91%達標, 而接受伊馬替尼的病人有67%達標
  • 於12個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.1% , 接受尼洛替尼的病人有44%達標, 而接受伊馬替尼的病人有22%達標
  • 於60個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.0032% (即MR 4.5水平)的百分比 , 接受尼洛替尼的病人有54%達標, 而接受伊馬替尼的病人有31%達標

研究指出, 新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比, 有更佳的醫療效果。

其他有關尼洛替尼一線治療的研究有ENEST1st，其顯示尼洛替尼能令病人迅速達成深度反應，12個月時累計21%病人獲得MR4.5，24個月時更達到39%，幾乎翻倍[9]。更多研究有關二線尼洛替尼的有效性和安全性。ENESTcmr比較伊馬替尼服用2年後轉用尼洛替尼和繼續伊馬替尼的效果，結果顯示尼洛替尼達到MR4.5的中位時間是24個月，而伊馬替尼甚至在48個月時也未達到[10]。2101研究顯示，二線轉用尼洛替尼可令病人達到最佳治療反應[11]；4年總體估計生存率達78%[12]。ENRICH研究顯示因低級數慢性不良事件而由伊馬替尼轉用尼洛替尼的病人，其中一半獲得了MR4.5，並且生活質素獲得了整體改善[13]。

TKI 治療獲得深度分子學反應持續超過2年的CML患者部分能夠獲得長期的無治療緩解（treatment free remission, TFR），即功能性治癒。最新的ENESTfreedom研究證實了這個觀點[14]。

  • 尼洛替尼停藥96周後，48.9% (93/190)的病人仍處於TFR階段並維持MMR，還有88個病人維持MR4.5
  • 46.3%(88/190)病人由於失去MMR而重啟尼洛替尼治療，經過中位數為7周的治療後，98.9%(87/88)的病人重新獲得MMR
  • 與肌肉骨骼痛相關的不良事件的頻度於TFR的首48周內,與鞏固期比較(17%)出現上升（34%）,隨後在第二個48周內出現下降(9.0%)
  • ENESTop研究則顯示，163名伊馬替尼治療失敗後接受二線尼洛替尼治療的病人，77.3% (126/163)達到了TFR的標準，58%與53%的病人分別在48周與96周時仍維持 TFR[15]。

参考文献
  1. . 诺华中国. [2023-01-12].
  2. . 醫院管理局. [2023-01-12]. （原始内容存档于2023-01-12）.
  3. Kantarjian H; et al. . N Engl J Med. 2006, 354 (24): 2542–51. PMID 16775235. doi:10.1056/NEJMoa055104.
  4. . MediaReleases (Novartis). 2006-06-14 [2009-08-04]. （原始内容存档于2011-07-09）.
  5. Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD. . Br. J. Cancer. June 2006, 94 (12): 1765–9. PMC 2361347 可免费查阅. PMID 16721371. doi:10.1038/sj.bjc.6603170.
  6. . swissinfo.ch. 2022-10-22 [2023-01-12]. （原始内容存档于2023-01-25）.
  7. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872-84.
  8. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016; 30(5): 1044–1054.
  9. Hochhaus A, et al.Frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the European ENEST1st study. Leukemia. 2016; 30(1): 57-64.
  10. Hughes TP, et al. Sustained deep molecular responses in patients switched to nilotinib due to persistent BCR-ABL1 on imatinib: final ENESTcmr randomized trial results. Leukemia. 2017; 31: 2529–31.
  11. Kantarjian HM, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117:1141-45.
  12. Giles FJ, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107-112.
  13. Cortes J, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. Evaluating the impact of a switch to nilotinib on imatinib-related chronic low-grade adverse events in patients with CML-CP: the ENRICH study. 2016; 16(5): 286-296.
  14. Ross DM, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Feb 22. [Epub ahead of print].
  15. Mahon FX, et al.Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018 Feb 20. [Epub ahead of print]

參見
  • Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（Bcr-Abl tyrosine-kinase inhibitor、Bcr-Abl TKI)）
  • 酪氨酸激酶抑制劑
  • ABL激酶結構域（ABL (gene)）

外部連結
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