氨基酸N-羧基环内酸酐

1906 年，Hermann Leuchs通过在50～70°C的真空中加热 N-乙氧基羰基或N-甲氧基羰基氨基酸氯化物首次合成NCA。 [7] [8]

NCA这种合成方法有时被称为Leuchs方法。这种方法需要相对较高的温度，会导致一些NCA的分解。通过使用光气或其三聚体三光气处理无保护的氨基酸改进了制备方法。 [9] [10] [11]

最初，对NCA的研究遇到许多问题，也缺乏表征化合物所需的技术。[3][12]NCA在1950年左右开始用作聚合中的单体。[8]然而，由于存在多种副反应，导致提前终止或产生副产物，效率很低。 [3] [12] [8]NCA 是氨基酸均聚物的前体。 Ephraim Katzir首先使用这种方法从N-羧苄氧基-α-N-羧基-L-赖氨酸酐合成聚-L-赖氨酸，然后用碘化鏻脱保护。 [13]合成多肽生产的一大障碍在于N的获取- 羧酸酐 (NCA) 单体，需要干燥溶剂、Schlenk line/gloveboxe 和侧链官能团的保护。2021年，吕华课题组发现，使用环氧化合物快速清除氯化氢，并且辅助氨基酸闭环并防止NCA产物在潮湿条件下发生酸催化分解。该方法证明了30多种不同α/β-氨基酸NCA的轻松合成，包括许多之前难以合成的反应性官能团的氨基酸，高产率、高纯度并且可以以十克尺度合成。[14]

NCA的肽合成反应无需官能团的保护，其反应性很强，会产生许多副产品。 N取代的NCA如次磺酰胺衍生物的应用使反应效果稍显改善。 [15]

NCA在生命起源中的作用也得到广泛研究。有假设认为NCA可能与第一个多肽的形成有关。[3]由于氨基酸形成多肽结构的时候，NCA被用作反应的中间体，已有多个不同的研究小组使用不同方法观察到这种现象。[3] [22]氨基甲酰氨基酸 (CAA) 很容易与NO/O₂气体混合物反应并形成 NCA 中间体。[3] [22] 目前已知CAA是由常规氨基酸与氰酸根离子反应产生的。 [3] [22]因此，使 CAA 与已知存在的NO/O₂气体反应，并形成NCA是一种有效的方案。[3]然而，这些方法仅描述了如何开发短肽，为了产生并且延续生命，人们认为一条多肽链至少应该有60个肽段，[23]使用之前的的方法只能产生大约 10 个左右单元的肽，没有达到维持生命的长度，[23]因此假设在当时存在的矿物表面具有氨基酸的固体支持物，并通过NCA作为中间体进行聚合。通过这种方法，生产了长达55个单元的低聚物，接近维持生命所需的假设长度。因为氨基酸的水解是一种常见的副反应，会阻止链的持续增长，反应需要数年时间。 [23]

2014年TEVA Pharmaceuticals上市的Copaxone是治疗多发性硬化症的药物，是FDA批准的唯一通过NCA聚合制备的药物。[1][2]

• 达金-韦斯特反应