神經發炎

小膠質細胞被認為是中樞神經系統內的先天免疫細胞。[2]小膠質細胞會積極檢測其周遭環境，當神經損傷發生時，就會顯著改變細胞型態以作應對。[8]大腦內急性發炎的特徵通常是膠質細胞被快速激活。[6]在此期間, 並未有周圍免疫細胞反應。但長期發炎的結果會造成組織以及BBB弱化，導致小膠質細胞產生活性氧類，並釋放信號，召喚周圍免疫細胞產生發炎反應。[8]

星形膠質細胞是大腦中數量最多的神經膠質細胞。它們負責維護和支持神經元，是BBB的重要組成部分。在大腦受到損傷（如創傷性腦損傷）後，星形膠質細胞會因為為由受損神經元或激活的小膠質細胞所釋放的信號而被激活。[7][1]一旦激活後，星形膠質細胞可能會釋放各種生長因子並發生形態變化。例如在中樞神經損傷發生後，星形膠質細胞會形成由蛋白聚醣基質組成的膠質瘢痕，阻礙軸突再生。[7]但最近的研究顯示，膠質瘢痕並非有害，實際上反而有益於軸突再生。[9]

細胞因子是種對發炎、細胞信號傳送、以及各種細胞過程（如生長和存活）有調節作用的蛋白質。[10]趨化因子是細胞因子的子集，功能為調節細胞遷移，例如引導免疫細胞移轉到受感染或是損傷的部位。[10]大腦中的各種細胞，如小膠質細胞、星形膠質細胞、內皮細胞、和其他神經膠質細胞會產生細胞因子和趨化因子。生理學上，趨化因子和細胞因子的功能是調節發炎和其發展的調節劑。然而當神經發炎發生的時候，細胞會持續釋放細胞因子和趨化因子，而損害到BBB。[11]周圍免疫細胞受到這些細胞因子召喚，而會穿過受損的BBB而進入損傷部位，而進入大腦。這類細胞因子中，常見的包括：白細胞介素-6 (IL-6)（由星形膠質細胞增生而產生）、白細胞介素-1β（IL-1β）、和腫瘤壞死因子α（TNF-α，會誘導神經元細胞毒性）。雖然促炎細胞因子會導致細胞死亡和繼發性組織損傷，但仍為修復細胞所需。[12]例如TNF-α在神經發炎的早期會引起神經毒性，但在發炎後期會促進組織生長。

歷來阿茲海默氏症 (AD) 的患者腦部有兩個主要特徵：神經纖維纏結和澱粉樣蛋白斑塊。[22]神經纖維纏結是不溶性Tau蛋白聚集體，而澱粉樣蛋白斑塊是細胞外β澱粉樣蛋白沉積物。當前在AD病理學中的思考則是除這兩個典型特徵之外，顯示有很大部分的神經退化是由神經發炎所引起。[22][23]在AD患者死後解剖，發現大腦內有大量激活的小膠質細胞。目前的想法是受發炎細胞因子激活的小膠質細胞不能吞噬β澱粉樣蛋白，而導致斑塊積聚。ref name="malu Alzheimer's">Frank-Cannon TC, Alto LT, McAlpine FE, Tansey MG. . Molecular Neurodegeneration. November 2009, 4: 47. PMC 2784760 . PMID 19917131. doi:10.1186/1750-1326-4-47.</ref>此外，AD患者的發炎細胞因子白細胞介素1族中的IL-1β 上調，並與突觸素減少和隨之而來的突觸損失有關聯。發炎與AD疾病進展相關的進一步證據是規律服用非類固醇抗發炎藥 (NSAID) 的患者在4年的隨訪評估中，與服用安慰劑對照組比較，受到發作保護的程度達到67%。[24]升高的發炎標誌顯示與大腦加速老化有關，這可能可為與AD相關腦區的神經退化提供解釋。[21]

有關帕金森氏症發展，主要的假設就包括神經發炎。[25]這個假設的第1階段始於消化道，有大量患者在發病前均有便秘的情況。[26]。消化道內的發炎反應可能在α-突觸核蛋白 (α-Syn) 聚集和錯誤折疊中發揮作用[27]，這狀況是帕金森氏症病理學的特徵。好菌與壞菌在消化道內維持平衡時，壞菌會留在消化道內。然而，但當菌群失調發生後，壞菌侵襲腸道，產生發炎反應。發炎反應讓α-Syn發生錯誤折疊，在神經元間轉移，然後進入中樞神經系統。[27]腦幹容易受到發炎的影響，而進入第2階段，症狀包括睡眠障礙和抑鬱。進入假設的第3階段，發炎影響黑質（大腦中產生多巴胺的細胞)，然後這種病症的動作不協調特徵在患者身上出現。帕金森氏症的第4階段是大腦中規範執行功能和記憶的區域發炎，而產生的障礙。支持這種假設的證據是在第3階段，患者無認知缺陷，但有動作不協調的情況，表示患者的大腦皮質已經有發炎的現象。這表明神經發炎可能是帕金森氏症發病的前兆。[25]

多發性硬化症是年輕人中最常見的致殘性神經系統疾病。[28]它的特點是脫髓鞘疾病和神經退化，會導致常見的認知缺陷、肢體無力、和疲勞等症狀。[29]在這種病症中，發炎細胞因子破壞BBB，而讓周圍免疫細胞遷移進入中樞神經系統。當免疫細胞進入中樞神經系統時，B細胞和漿細胞會產生抗體，攻擊保護神經元的髓鞘，將其弱化，並減緩神經元的傳導作用。此外，T細胞會通過BBB進入中樞神經系統，被抗原呈遞細胞激活而攻擊髓鞘。同樣具有弱化髓鞘和減緩神經元傳導的作用。與其他神經退化障礙類似，活化的小膠質細胞會產生發炎細胞因子，讓發炎擴大。已有證明，抑制小膠質細胞能把多發性硬化症的嚴重程度降低。[25]

由於神經發炎與多種神經退化性疾​​病有關，因此人們越來越關注是否把發炎減輕，而把神經退化逆轉。抑制如IL-1β的發炎細胞因子，可把神經退化障礙中的神經元損失減少。目前對多發性硬化症的治療藥物有干擾素-B--1a、Glatiramer acetate（商品名Copaxone）、和米托蒽醌，這些藥物可減少或抑制T細胞的活化，但有全身免疫受到抑制的副作用。[30]對於阿茲海默症，使用NSAID可降低罹患這種疾病的風險。[24]目前治療阿茲海默症的方法包括使用NSAID和糖皮質激素。NSAID的功能是阻斷前列腺素H2轉化為其他前列腺素 (PGs) 和血栓素 (TX)。前列腺素和血栓素是發炎介質，並會增加微血管通透性（參見血管通透性）。

運動是預防和治療具有神經神經發炎特性疾病的有效方法。[31]有氧運動被廣泛用於減少周圍系統的發炎。運動被證明可減少大腦中小膠質細胞的增殖，降低海馬體免疫相關基因表達，並減少發炎細胞因子（如腫瘤壞死因子-α）的表達。