HFE遺傳性血色病

Armand Trousseau首先於1865年報告了在糖尿病患者的皮膚上出現青銅色：HFE遺傳性血色病的病徵。[7]但他並沒有聯想到鐵質的積聚。到了1890年，雷克靈豪森（Friedrich Daniel von Recklinghausen）才發現因糖尿病而引起鐵質滲入胰臟會破壞內分泌功能。[8][9]

HFE遺傳性血色病有多種的表徵，很多時會表現出其他疾病的徵狀。傳統上認為HFE遺傳性血色病病徵包括肝硬化、皮膚出現青銅色及糖尿病，但現已發現這些並非必然。[10]以下都是一些可能的臨床病徵[5][10][11][12]，但大部份都並不普遍。：[13]

• 衰竭；
• 抑鬱；
• 肝硬化；
• 胰島素抵抗；
• 勃起功能障礙及性腺功能低下症；
• 心衰竭、心律不齊或心包炎；
• 手部關節炎，但亦包括膝部及肩膀關節；及
• 腎上腺的破壞，造成腎上腺功能不全。

以下的徵狀則較少出現：

• 聽覺障礙；[14]
• 運動障礙，包括帕金森氏症的徵狀；[14][15][16]
• 某些內分泌器官的機能障礙，如副甲狀腺及腦下垂體；
• 皮膚上出現深色的斑紋；及
• 容易感染某些因嗜鐵菌而引起的傳染病。

男性一般會於40-50歲後患病，而女性則會較男性後幾十年後才患病，因女性月經會定期帶走身體內的鐵質，因此病症會到停經後才會發生。遺傳性血色病的病情各有不同。證據顯示遺傳性血色病患者患上其他肝臟失調，如肝炎，情況會比較嚴重。另外亦有年輕型的遺傳性血色病，同樣是鐵超載的後果。

若血清中發現肝臟酵素或運鐵蛋白飽和度上升，就有需要進行HFE遺傳性血色病的診斷。一些關節疾病、糖尿病或衰竭等也可能是一種訊號。[17]

肝臟活體組織切片

普魯士藍染色的就是鐵質的積聚。

從肝臟活體組織切片量度的鐵質含量，可以得知肝臟受到的破壞。以往這是唯一檢查HFE遺傳性血色病的方法。活體組織切片的風險包括創傷、出血及感染。運鐵蛋白及儲鐵蛋白的量度令活體組織切片的必要性備受質疑。[17]

鐵質會儲存在肝臟、胰臟及心臟。HFE遺傳性血色病對這些器官有嚴重的長期影響，甚至可能會致命。[22]

肝臟是主要儲存鐵質的地方，但亦會自然地積聚多餘的鐵質。長期鐵超載會對肝臟造成破壞。肝硬化會引發更多及更嚴重問題，包括食道及胃部出血、腹部嚴重積水及肝癌，差不多三分之一的HFE遺傳性血色病及肝硬化患者都會患上肝癌。毒素會積聚在血液中並影響心智功能，如引起昏迷等。

胰臟也是另一儲存鐵質的器官，且對身體糖份的代謝極為重要。糖尿病會影響身體如何使用血糖，並會導致眼盲、腎衰竭及心血管疾病。

過度的鐵質會影響心臟循環血液的能力，引起心衰竭。心律不齊可以導致心悸、胸痛及輕度頭痛，但有時也會致命。若HFE遺傳性血色病受控或鐵質含量降低可以治癒這些心臟問題。

HFE遺傳性血色病患者的皮膚會因黑色素的積聚而出現青銅色或灰色。[23]

早期的HFE遺傳性血色病可以定期放血的形式來解決鐵質積聚的問題。[24]當儲鐵蛋白水平到達每毫升300纖克（未停經女性為每毫升200纖克），就可以開始進行放血。每包450-500毫升的血液，就含有約200-250微克的鐵質。一般放血的頻率為每星期一次，直至儲鐵蛋白的水平少於每毫升20纖克。期後每年只放血1-6次就可以維持體內的鐵質水平。治療亦要針對受到破壞的器官。

HFE遺傳性血色病患者要控制飲食，限制飲酒，少吃含維他命C的食物、紅肉及容易造成食物中毒的食物，如貝類及海鮮。另一方面要多吃阻礙吸收鐵質的食物，如高單寧酸含量的茶、含鈣質、草酸及植酸的食物。[25]

HFE遺傳性血色病在北歐是很普遍的遺傳病，差不多每200人就有一名患者。其中每10個人就有1人的控制鐵質代謝的基因出現突變，最普遍出現突變的是HFE基因的C282Y等位基因。[26]鐵質代謝基因突變的傳播性會因地區而異。一項研究發現，在3011個無關係的白種澳洲人中，就有14%為雜合性的HFE基因突變，0.5%為純合性的突變，但只有0.25%會出現鐵超載。大部份雜合性突變的人都不會患有HFE遺傳性血色病。[27]

遺傳學研究指原先HFE遺傳性血色病突變是源自一個前60-70代的人，有可能是凱爾特人。[28]當時可能食物質較現今稀有，這種基因突變是一種為適應當時環境的一種自然選擇。

身體控制鐵質吸收的結構非常複雜及有很多不明的地方。與HFE遺傳性血色病有關的就是6號染色體的HFE基因[29]，它編碼了幫助控制鐵質吸收的蛋白質。HFE基因有兩個共同等位基因：C282Y及H63D。[30]任何一個等位基因的雜合子都不會出現臨床的鐵超載，但卻會有鐵質上升的情況。HFE基因突變會造成90%的非輸血性鐵超載。這個基因是與人類白細胞抗原HLA-A3緊密鏈接的。純合型C282Y突變是最普遍出現臨床鐵質積聚的基因型，而雜合型C282Y/H63D突變則已確定是鐵超載的成因。大部份男性C282Y純合子會出現肝臟功能不全，包括出現肝臟酵素上升等。女性純合子會因月經而延後鐵質積聚的發生。每個病人都因吸收鐵質的不同、突變的本質及是否有對肝臟的破壞而有不同的鐵質積聚率。同樣，哪一個器官會受到影響都有所不同。[27]

HFE遺傳性血色病的普遍成因是C282Y的突變，即282點的胱氨酸殘基變成酪氨酸殘基。

鐵質的代謝機制仍有很多不明的地方，例如很多有HFE基因突變的病人都沒有鐵超載表現出來，相反一些患有鐵超載的病人卻擁有正常的HFE基因型。這有可能是因HFE基因的突變只是影響肝臟製造鐵調激素。[31]

調控鐵質基因不正常的人，其吸收鐵質的能力並沒有受影響，故令身體的鐵質水平上升。原先儲存在儲鐵蛋白的鐵質會轉變成血鐵黃素儲在器官內，而血鐵黃素卻是對組織的毒素而引起氧化應激。[32]鐵質是氧化强化劑，故HFE遺傳性血色病有著其他氧化强化劑疾病（如肝豆狀核變性、慢性錳中毒及大麥町的高尿酸徵狀）的徵狀。