1型糖尿病

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一型糖尿病
异名胰島素依賴型糖尿病、幼年糖尿病
代表糖尿病的通用符號
症状多尿、多渴、多食、體重減少
併發症糖尿病酮症酸中毒、嚴重低血糖、心血管疾病；眼睛、腎臟、神經受損
起病年龄任何年齡
病程終生
类型糖尿病、autoimmune disease of endocrine system[*]
病因身體不能產生足夠的胰岛素
风险因素家族病史、乳糜泻、自體免疫性疾病
診斷方法血糖相對較高及出現針對胰島β細胞的自身抗体
預防沒有有效預防措施，但可利用替利珠單抗延緩高風險人士出現徵狀的時間
治療測量血糖、注射胰島素、控制飲食
预后预期寿命相對減少10-12年[1]
患病率全球約有900萬宗病例[2]
分类和外部资源
醫學專科內分泌科
ICD-115A10
ICD-10E10
OMIM222100
DiseasesDB3649
MedlinePlus000305
eMedicine117739
Orphanet243377

一型糖尿病（Type 1 diabetes或Type 1 diabetes mellitus，简称T1D或T1DM，台湾称第1型糖尿病），旧称幼年糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病，是一種自體免疫性疾病，大多患者身體的免疫系统破壞了製造胰岛素的胰島β細胞[3]。人體需以胰岛素來把血糖轉化成能量及儲存在體內[4]。因此，一型糖尿病患者在治療之前的血糖水平會顯著較高[5]，並出現統稱為「三多一少」的糖尿病常見徵狀——多尿、多渴、多食、體重減少[3][6]。其他可能出現的徵狀有視力模糊、疲弱、癒合不良[4]。大多數患者會在數週至數月內出現上述徵狀，少部分則可能會經歷較長時間的發展[7][5]。

一型糖尿病目前成因未明[3]，但科學界普遍相信它由遺傳及環境因子共同引起[8][5]。糖尿病需經由測量血糖及糖化血紅素來診斷[9][10]；而一型糖尿病可透過測量自身抗体及C肽水平來鑑別於2型糖尿病[9]。

一型糖尿病尚沒有有效預防措施[3]。接受胰島素治療對大多數患者的存活而言最具成本效益[5]。部分患者會以皮下注射器注射胰島素，也有的會以胰岛素泵作連續輸注[11]。此外為了管理病情，他們也需作出生活上的調整[4]。未經妥善控制的糖尿病可導致糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态、心血管疾病、中風、腎病變、足部周邊動脈阻塞、视网膜病变等多種併發症[3]。此外，胰島素治療的常見副作用低血糖也可引起併發症[9]。

一型糖尿病佔了糖尿病整體個案的5至10%[12]，是20歲以下者最常診斷出的糖尿病類型[13]。不過，也有人在成年期間病發[5]。全球患者確切人數不明，但據估計每年約有80,000名兒童患上一型糖尿病[9]。美國國內估計約有100至300萬人受影響[9][14]。它的年發病率因地區而異，從每10萬人有1人發病（東亞和拉丁美洲）至30人（斯堪的纳维亚和科威特）不等[15][16]。

徵狀與體徵

糖尿病的常見徵狀

一型糖尿病常在兒童或青少年時期突然發病[17]。高血糖是一型糖尿病的主要體徵——在兒童身上的臨床表現通常為出現多尿、多渴、體重減少等徵狀，持續數天至數週不等[18][19][20]。病童亦有可能會出現其他徵狀，像是多食、視力模糊、 尿床、反覆皮膚感染、會陰念珠菌感染、易怒、心智敏銳度下降[19][20]。成人患者的症狀更為多變，發展也相對較慢[21][20]。

持續胰島素不足會導致糖尿病酮症酸中毒，其常見表現為呼氣有爛果味、皮膚張力減少、神志混亂、持續疲弱、腹痛、噁心、库斯莫呼吸[21][22]。患者血液及尿液中的葡萄糖及酮體會異常地高[23]。若不加以治療，患者很快會陷入神志不清的狀態，嚴重者或會昏迷及死亡[23]。一型糖尿病病童最初求診時伴有糖尿病酮症酸中毒的比例因地區而異，從15%（歐洲和北美）至80%（發展中地區）不等[23]。

病因

一型糖尿病因體內唯一能製造胰島素的胰島β細胞受損而引起——這一損害最終令患者體內嚴重缺乏胰島素。人體不能在胰島素不足的情況下對血糖作有效反饋，令他們出現持續性高血糖的情況[24]。70–90%病例的β細胞因自體免疫反應而受到破壞。至於出現這一反應的原因則尚未完全明暸[24]。研究重心不少放在針對β細胞的抗體上——它們在症狀出現前的數月至數年時間便已開始形成[24]。大多情況下首先形成的是針對胰岛素或蛋白質GAD65的抗體，之後會形成的則為針對蛋白質IA-2及IA-2β的抗體。ZNT8抗體也可能會出現。抗體濃度愈高者，日後患上一型糖尿病的風險亦愈高。對於該些較年輕時製造出上述抗體的人而言更是如此[25]。上述抗體的形成機制尚不明瞭[26]，不過研究者已為此提出了多個理論作解釋，表示它可能是基因、誘發糖尿病的因子、抗原暴露的共同配合下出現的結果[27]。餘下10–30%病例的β細胞雖同樣受到損害，但沒有任何與自體免疫有關的跡象（特發性一型糖尿病）[24]。

環境因子

為釐清一型糖尿病的潛在環境風險因子，目前的研究已把多個環境因子納入探討範圍內——最終發現多個環境與生命歷程的面向都跟第一型糖尿病患病風險略為上升有關。不過，各因子與一型糖尿病之間的關係尚不明確。若母親肥胖或在懷孕時大於35歲，那麼其子女患上一型糖尿病的風險會略為增加。以剖腹形式生產的子女同樣如是[28]。此外，嬰兒出生後首年的體重增長、總體重、 BMI亦跟一型糖尿病患病風險略為增加有關[28]。牛奶及糖份的攝取量亦跟一型糖尿病患病風險有關[28]。部分動物或大型人類研究顯示一型糖尿病的患病風險跟麸质或膳食纖維的攝取量略為有關，但此一發現不能在其他大型人類研究重現[28]。母乳餵養時長、在飲食中引入牛奶的時間點、維生素D攝取量、血液中活性維生素D濃度，以及孕婦的Ω-3脂肪酸攝取量與一型糖尿病的患病風險無關[28][29]。

早期病毒感染長久以來被認為是一型糖尿病的風險因子。很多有關此一假說的研究都聚焦於腸道病毒。一些研究發現它跟一型糖尿病患病風險略為上升有關，另一些則發現無關[30]。大型的人類研究亦沒有發現一型糖尿病跟其他病毒感染有關——此一結論亦適用於母親懷孕時的病毒感染[30]。卫生假说則與此相反，認為已發展地區的人民因接觸病原體的機會減少，而較大機會患上自體免疫性疾病。多項針對衛生相關因子的研究顯示，家庭擁擠程度、托兒所就讀率、人口密度、兒童疫苗接種率、驅蟲藥物使用率、早年或懷孕期間的抗生素使用率與一型糖尿病無關 [31]。

遺傳因子

一型糖尿病在一定程度上受遺傳因子影響，患者的家族成員擁有較大的患病風險。一般人群患上一型糖尿病的風險約為250分之1。一型糖尿病患者子女的風險則升至1–9%；若兄弟姐妹患上一型糖尿病，風險為6–7%。如果同卵雙胞胎的其中一人有一型糖尿病，另一個患上該病的風險為30–70%[32]。

約一半疾病遺傳度源於三個參與抗原呈現的HLA II类基因變異。該三個基因分別是HLA-DRB1、HLA-DQA1、HLA-DQB1[32]。與一型糖尿病患病風險增加有關的變異模式則為HLA-DR3和HLA-DQ8-DR4——這兩種變異常見於歐洲。至於能減少一型糖尿病患病風險的變異則有HLA DR15-DQ6[32]。大型全基因组关联分析亦發現其餘數十個跟一型糖尿病患病風險有關的基因，當中大多數為與免疫有關的基因[32]。

化學物與藥物

一些藥物能讓人體產生更少的胰島素或破壞β細胞，引起跟一型糖尿病類似的疾病。抗病毒药物地达诺新的使用者有5-10%因此出現胰臟炎，β細胞有可能在過程中受到長遠損害[33]。此外，抗原蟲藥潘他密汀也可能讓最多5%使用者的β細胞受損，誘發糖尿病[33]。另有一些藥物會讓人體短期內產生更少的胰島素，引起糖尿病，像是他汀類（它也可能令β細胞受損）、环孢素、他克莫司、门冬酰胺酶、加替沙星[33][34]。

病理機轉

一型糖尿病是因胰島β細胞受破壞而引起，但具體的誘因尚未完全解明[35]。與非一型糖尿病患者相比，他們體內針對胰島抗原的CD8+ T细胞和B细胞水平顯著較高，顯示后天免疫系统在致病過程中扮演一定角色[35][36]。患者的调节T细胞功能亦出現減退，此一現象可能加劇自體免疫反應[35]。β細胞受損後會讓胰島出現發炎跡象（胰島炎），過程中它會跟CD8+ T細胞及相對數量較少的CD4+ T細胞接觸[35]。胰臟或β細胞異常也可能是β細胞受破壞的風險因子。整體而言，患者的胰臟相對細小及輕盈；當中的血管、神经支配、细胞外基质組織也較為異常[37]。此外，患者的β細胞有時會過度表達HLA-Ⅰ类分子（向免疫系統傳遞訊號的分子），並傾向伴隨內質網壓力增加及新蛋白質合成與摺疊異常等問題——它們皆有可能令細胞死亡[37]。

壞死性凋亡和细胞凋亡有較大機會實際上令β細胞死亡。同時CD8+ T細胞和巨噬細胞亦誘導或加速上述過程[38]。活化的T細胞可透過分泌具毒性的颗粒酶或穿孔素、讓β細胞附近血流減少、生成活性氧三種途徑，誘使β細胞出現壞死性凋亡[38]。部分β細胞死亡時可能會釋出細胞成分，令免疫反應加劇，發炎和細胞死亡的程度因此進一步惡化[38]。患者的胰臟亦呈現β細胞凋亡的跡象，這與JAK激酶相关通路的活化有關[38]。

β細胞的功能只要出現部分消退，就足以引起糖尿病。一型糖尿病患者的β細胞在確診時常保有一部分仍可經由檢測發現的功能。很多在接受胰島素後會暫時恢複部分功能，令他們不用接受或只需接受少量的外源性胰島素注射便可把血糖維持在正常水平（此一階段稱為「蜜月期」）[37]。蜜月期會隨β細胞受損程度加劇而結束[37]。患者的β細胞不一定完全受損，約30–80%患者的β細胞在確診後多年仍能製造少量的胰島素[37]。

α细胞功能异常

自體免疫性糖尿病多會伴隨胰高血糖素調節能力受損[39]。它跟胰島素存在對抗作用，一同調節血糖水平及代謝。β細胞受破壞會令附近負責分泌胰高血糖素的α细胞功能异常，最終使患者的血糖更容易出現較大波動。如餐後胰高血糖素分泌過量，令血糖升得更高；或低血糖時無法分泌胰高血糖素，令血糖水平較難回升[40]。

高胰高血糖素血症

隨著免疫系統不斷破壞β細胞，內源性胰島素的產量會不斷下降，令患者最終需接受外源性胰島素治療。同時，患者的α細胞在早期會出現肥大及增生的跡象，令其整體質量增加。此一現象可能令胰高血糖素水平上升，與內源性胰島素減少一起共同令患者血糖水平偏高[40]。一些研究者相信胰高血糖素調節能力受損是早期高血糖的主要成因[41]。有關餐後高胰高血糖素血症成因的主流假說認為，患者即使接受了外源性胰島素治療，也不能以之完全取代胰島內β細胞分泌胰島素時傳遞給α細胞的訊號[42]。

低血糖反饋能力受損

β細胞受損令患者的α細胞在低血糖時缺乏源自前者的刺激，使之較難因應情況釋放胰高血糖素[43]。到了中度至重度低血糖時，自主神經會成為反饋機制中的重要角色。它會向α細胞輸出訊號，刺激它釋出胰高血糖素。不過，這一反應會因各種原因受損。重複性的低血糖事件會令腦部的葡萄糖感應區發生代謝性調節，使交感神经系統反調控活化的閾值移向較低的葡萄糖水平（低血糖感知受损）[43]。之後每當低血糖發生時，因為反調節信號傳遞功能受損，故胰島和腎上腺皮質較難接收有關訊號。此一過程最終令胰高血糖素和腎上腺素難以及時釋放。上述兩種物質會刺激肝臟釋放及生成葡萄糖，保護患者免受嚴重低血糖影響。研究者已為低血糖感知受损的具體細胞機理提出多個假說，但尚沒達成共識[44]。主流假說如下[45][43][44]：

低血糖感知受损的機制
糖原超補償 增加星形膠質細胞中的糖原儲存量可能為代謝提供額外的糖基單位，抵消中樞神經系統對低血糖的感知。
葡萄糖代謝效率提升 重複性的低血糖事件會令葡萄糖轉運機制發生改變，增加代謝效率，令原本會激活交感神經反應的氧化壓力得到緩解。
替代燃料假說 在減低對葡萄糖的依賴的同時，透過星形膠質細胞補充乳酸，或以酮體滿足代謝需求，減少腦部的壓力負擔。
腦神經元傳導 低血糖期間，下丘脑的Γ-氨基丁酸水平通常會下降，從而解除對交感神經的抑制訊號。反覆發生的低血糖事件會令Γ-氨基丁酸基礎水平升高，後來再出現低血糖時則無法如常降低，令抑制訊號無法解除。

自體免疫型糖尿病的特點之一在於交感神經失去針對胰島的支配能力[46]。此現象與一型糖尿病患者的自體免疫反應有關，因此不會出現在第二型糖尿病患者身上。在自體免疫事件的早期階段，胰島交感神經的軸突便已出現修剪。胰島炎和β細胞死亡會導致脑源性神经营养因子和活性氧水平上升，刺激p75神经营养因子受体修剪軸突。正常情況下，胰島β細胞會產生神經生長因子，活化原肌球蛋白受体激酶A受体，保護軸突免受修剪。因此免疫系統破壞β細胞的過程會激活修剪因子，同時破壞胰島交感神經的保護因子。它是一型糖尿病的標誌性神經病理跡象，同時亦是胰高血糖素在嚴重低血糖時失去救援作用的部分原因[46]。

诊断

世界卫生组织糖尿病诊断标准[47][48]  
条件 餐后两小时血糖 空腹血糖 HbA1c
mmol/l（mg/dl） mmol/l（mg/dl） %
正常 <7.8（<140） <6.1（<100） <5.7
空腹血糖障碍 <7.8（<140） ≥6.1（≥100）& <7.0（<126） 5.7–6.4
糖耐量受损 ≥7.8（≥140） <7.0（<126） 5.7–6.4
糖尿病 ≥11.1（≥200） ≥7.0（≥126） ≥6.5

糖尿病可經由測量血糖的方式來診斷。世界卫生组织把糖尿病的診斷標準界定為至少8小時禁食後空腹血糖≥ 7.0 mmol/L（126 mg/dL）或口服75克葡萄糖后2小时血浆葡萄糖 ≥ 11.1 mmol/L（200 mg/dL）[49]。美國糖尿病協會（ADA） 亦建議不論什麼時候，若血浆葡萄糖 ≥ 11.1 mmol/L（126 mg/dL） 或糖化血红素（A1C） ≥ 48 mmol/mol（≥6.5%），那麼即可診斷為糖尿病[50]。

在受試者獲確診為糖尿病後，便可透過血液檢測來確定是否患有一型糖尿病。後者與其他糖尿病的區別在於大部分情況下能檢測出針對β細胞的自身抗体[51]。最常用的檢測方法可測量針對谷氨酸脱羧酶、β細胞細胞質、胰島素的抗體。約80%患者的血液能檢測出上述抗體[51]。一些健康服務提供者亦會檢測針對β細胞蛋白質IA-2和ZnT8的抗體。兩者分別在約58%及80%患者身上檢出[51]。一些則選擇檢測C肽水平。它是內源性胰島素合成的副產物。若C肽水平低下，那麼診斷方向即會偏向一型糖尿病[51]。

預防

一型糖尿病尚沒有有效預防措施[52]，但已有方法延遲高風險人士出現糖尿病症狀的時間。2022年，美國食品藥品監督管理局批准以靜脈注射替利珠單抗的形式延緩高風險人士出現症狀的時間。它僅適用於8歲以上，已出現糖尿病相關抗體及血糖問題之人士。替利珠單抗可減緩惡化程度，讓病情發展至有症狀的時間平均延遲約2年[53]。

除此之外，臨床試驗亦已測試以數種免疫抑制劑來預防β細胞受損。有關环孢素療法的大型試驗顯示，它能改善新確診一型糖尿病患者的胰島素分泌，但停藥後他們的有關能力很快便會減退。而且它具一定腎毒性及致癌性，不適合長期使用[54]。其他已被拿來研究的免疫抑制劑有泼尼松、硫唑嘌呤、抗人胸腺淋巴细胞球蛋白、黴酚酸、抗CD20或IL2RA抗體。它們全都不對一型糖尿病的發展有長遠減緩或預防作用[54]。此外亦有試驗嘗試以載有胰島素等肽質的疫苗來誘導免疫耐受，但沒有影響對一型糖尿病的發展[55]。

多項試驗以改變膳食模式的方式來嘗試減弱引起一型糖尿病的自體免疫反應。結果顯示，限制嬰兒攝取牛奶或牛胰島素的膳食模式雖能減少針對β細胞的抗體，但對一型糖尿病沒有預防效果[56]。給高風險人士注射胰島素或讓他們服用胰島素的措施同樣也不具效果，此一結果亦適用於增加烟酰胺攝取量的研究[56]。

其他正在研究中的一型糖尿病預防策略有基因療法、幹細胞療法、改變腸道微生物生態。基因療法仍處於早期階段，其目標在於透過編輯免疫反應的方式來改變誘使β細胞受損的遺傳因子[57]。幹細胞療法亦處於研究階段，研究者希望籍此再度生成能分泌胰島素的β細胞或保護其免受免疫攻擊[58]。

以益生菌、益生元、特定飲食模式改變腸道微生物生態亦是研究的重點。一些證據顯示腸道微生物與免疫調節有關。研究者因此提出改變腸道微生物生態可能降低自體免疫風險，從而預防一型糖尿病[59]。另一研究重心則放在耐受性上，嘗試以耐受性療法誘導免疫系統對β細胞抗原產生耐受性[60]。

鑑於病毒感染一直以來被假定為跟易感人群患上一型糖尿病有關。所以已有研究者探討能否以病毒疫苗降低患病風險[61]。另一探討重心為以組合免疫療法（同時使用多種藥物）來達到更好的免疫保護，像是把抗CD3抗體與IL-1阻斷劑或免疫檢查點抑制劑聯合使用[62]。最後研究者正探討像感染、飲食方式、壓力等環境因子如何透過表觀遺傳修飾對免疫調節產生潛在影響，以望透過影響該些因子來延緩或預防高風險人士患上一型糖尿病[63]。

管理

一型糖尿病的治療重心為每日定期注射胰島素，用以把血糖控制及維持在正常水平[64]。胰島素需以皮下注射的方式給藥，並根據飲食、血糖水平、活動量調整劑量——一部分個案以注射器來注射胰島素，也有的透過胰岛素泵作連續輸注[64]。治療目標是盡量把血糖維持在餐前80–130 mg/dL（4.4–7.2 mmol/L），餐後兩小時<180 mg/dL（10.0 mmol/L）[65]。為了達到上述目標，糖尿病患者常會在社區自行監測自身的血糖水平。約83%一型糖尿病患者以指尖採血的方式測量血糖——以採血針採血，然後把血液放到已連接試紙的血糖仪[66]。美國糖尿病協會建議他們每天測血糖約6–10次，並把恆常測量時間分佈在餐前、運動前、睡前。低血糖症狀出現時或餐後偶爾也應作檢測[66]。約17%患者則以連續血糖監測儀（CGM）來監測血糖。它的原理是透過植入皮膚下的感應器來連續檢測血糖，然後把結果傳到外部裝置[66]。與只採用指尖採血來檢測血糖的方式相比，後者跟較佳的血糖控制有關，不過它會推高檢測成本[66]。健康服務提供者亦能以測量A1C的方式來得知患者過去三個月的平均血糖水平[67]。美國糖尿病協會建議應把目標設定在A1C水平低於7%（大多成人）或7.5%（兒童）[67][68]。

胰島素治療的目標是透過藥物模擬正常人體分泌胰島素時的情況：維持低濃度的胰島素背景水平來滿足基礎代謝需求；在血糖升高時以較高濃度的胰島素水平應付，然後逐漸下降[69]。因此，人們可透過持續時間及起效速度各異的胰島素來管理一型糖尿病。它的治療標準是在餐前10–15分鐘或有必要糾正高血糖時注射速效胰島素[69]；再以胰島素泵連續輸注或一天注射1–2次長效胰島素的方式來維持低濃度的胰島素背景水平[69]。每次注射的胰島素劑量受食物本身及患者的胰島素敏感性影響。因此他們或其家人需根據情況，以人手、計算機、圖表、流動應用程式等計算實際劑量[69]。若患者因各種情況無法應付上述治療方式，則可選擇以速效或短效胰島素，再配合中效胰島素、定時定量注射及進食的方式管理[69]。英國國家臨床卓越研究院建議所有計劃懷孕或已懷孕的一型糖尿病患者可考慮採用閉環胰島素注射系統[70][71][72]。

胰淀素類似物普兰林肽為一款經美国食品药品监督管理局批准，可用於治療一型糖尿病的非胰島素藥物。在餐前跟胰島素一起注射能讓餐後血糖水平更平穩，改善血糖控制[73]。二甲双胍、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑有時會以非適應症處方的方式開給一型糖尿病患者。有在使用該些藥物的患者少於5%[64]。

生活模式

除了胰島素外，一型糖尿病患者亦應學習各種食物如何影響血糖。重心之一是計算每一餐的碳水化合物攝取量，因為它們對血糖有著較大的影響[74]。一型糖尿病患者沒有一套通用的飲食計劃，個人化反是計劃的焦點[75]。部分社會會以教育營的方式教導兒童怎樣使用胰島素[76]。精神壓力可對糖尿病產生負面影響，因此患者可以以運動、培養興趣、參加慈善活動等方式來減輕壓力[77]。

恆常的體力運動對整體健康非常重要，不過前者對血糖的影響可能難以估計[78]。外源性胰島素會令血糖下降，因此已接受胰島素治療的患者有機會在運動期間或之後出現低血糖的情況，上述效應有機會在運動後維持7至8小時[78]。不過，高強度的運動亦有機會令身體的胰島素相對缺乏，引發高血糖[78]。低血糖風險可透過以下方式減少：在血糖相對較高時（> 5.5 mmol/L或100 mg/dL）開始運動、運動期間或運動後攝取碳水化合物、在計劃運動前的2小時前減低胰島素注射劑量[78]。若要減低運動誘發的高血糖風險，則應避免在胰島素水平相對較低、血糖極端地高（>350 mg/dL或19.4 mmol/L）、身體不適時運動[78]。

移植手術

在某些情況下，患者可透過胰臟移植或分離胰島細胞移植來恢復胰島素分泌功能，緩解糖尿病症狀。由於可用的捐贈器官數量有限，而且接受手術者日後需終生透過免疫抑制療法來避免移植排斥，故胰臟移植手術相當罕見[79][80]。美國糖尿病協會僅建議接受腎臟移植者或經常面對胰島素嚴重副作用之人士可考慮接受胰臟移植[80]。大多個案在接受腎臟移植期間一併接受胰臟移植，兩者很多時候源於同一捐贈者[81]。約四分之三個案在移植胰臟後至少5年內不需要使用胰島素[82]。

胰島細胞移植則日益普及[83]。當中胰島會先從捐贈者的胰臟分離，然後注射到受贈者的肝門靜脈，移植至肝臟[84]。約一半受贈者的受贈胰島細胞在接受移植5年後功能良好，讓他們不再需要注射外源胰島素[85]。若移植失敗，受贈者仍可繼續以同一做法接受其他捐贈者的胰島[84]。與胰臟移植一樣，接受胰島細胞移植的人需終生接受免疫抑制療法，可用的捐贈器官數量同樣有限。因此，也僅適用於接受腎臟移植者或血糖水平難以控制之人士[83][86]。

2023年6月，美國正式批准異體胰島細胞療法Donislecel（Lantidra）用於治療反復出現嚴重低血糖事件的一型糖尿病患者[87]。

併發症

嚴重低血糖與糖尿病酮症酸中毒為一型糖尿病最為重大的急性併發症——兩者皆為血糖控制不佳所伴隨的持續性風險。低血糖（≤70 mg/dL或3.9 mmol/L）會令身體釋出肾上腺素，讓人感到心煩、焦慮、易怒[88]。它還會引起飢餓、噁心、排汗量增加、顫抖、頭痛、頭暈、心跳加速等表現[88]。部分會感到頭暈、嗜睡、虛弱無力[88]。低血糖可能會迅速惡化至嚴重程度，令人意識混亂、協調不良、失去意識、癲癇發作[88][89]。一型糖尿病患者平均每100人年就會經歷16–20次需他人協助的低血糖事件，嚴重至失去意識或癲癇發作的則有2–8次[89]。美國糖尿病協會建議患者以「15–15守則」的形式處理低血糖——吃15克碳水化合物，然後等待15分鐘後再測量一次血糖；在血糖回升至最少70 mg/dL（3.9 mmol/L）之前不斷重複上述過程[88]。若患者的進食能力因嚴重低血糖受損，則一般以注射升糖素的方式處理。它會令肝臟釋出葡萄糖至血液[88]。重複性的低血糖事件可能令出現徵狀的閾值下降，增加嚴重低血糖的風險[90]。在1990年代至2000年代初，速效及長效胰島素产品相繼面世，嚴重低血糖事件的盛行率因而下降[69]。不過4–10%與一型糖尿病相關的死亡個案仍可歸因於低血糖[89]。

糖尿病酮症酸中毒則是另一種一型糖尿病的持續性風險。當中患者的細胞會因為缺乏胰島素，而改用脂肪作為主要的能量來源，並因此產生酮體作為上述過程的毒性副產物[22]。它的常見表現有多尿、多渴、噁心、嘔吐、嚴重腹痛；同樣可能會迅速惡化[91]。嚴重者或會神志不清，出現库斯莫呼吸及腦水腫[91]。一型糖尿病患者平均每100人年就會經歷1–5次糖尿病酮症酸中毒，當中大多數需住院接受治療[92]。13–19%與一型糖尿病相關的死亡個案可歸因於糖尿病酮症酸中毒[89]，使它成為一型糖尿病患者當中少於58歲者的頭號死因[92]。

長期併發症

除了急性併發症這一風險外，長期高血糖會令小血管受損，影響眼睛、神經、腎臟等身體各部分，最終導致视网膜病变、周邊神經病變、腎病變[90]。持續的高血糖會令视网膜血管變得脆弱[93]。

一型糖尿病患者出現心血管病變的風險會增加，令他們的平均預期壽命較其他人短8–13年[94]。心血管病變和周邊神經病變可能亦具自體免疫基礎[95][96]。與男性患者相比，女性患者的死亡風險相對高出40%[97]。

約12%一型糖尿病患者患有抑鬱障礙[98]。約6%同時患有乳糜泻，但大多數個案沒有出現任何與消化有關的症狀，或把有關症狀視為胃輕癱、周邊神經病變、血糖控制不佳所導致的表現[99][100]。在大多數情況下，一型糖尿病病發後才會另外再診斷為患有乳糜泻。一型糖尿病跟乳糜泻之間的關係也令視網膜病變等併發症及死亡風險增加。這一關係的背後原因可能在於共同的遺傳因子，以及因未經妥善控制的乳糜泻而引起的營養不良或炎症[99]。

自體免疫性疾病

一型糖尿病患者有較大風險患上其他自體免疫性疾病，尤其是由自體免疫反應引起的甲狀線問題。約20%一型糖尿病患者患有甲狀腺功能低下症或甲状腺功能亢进症——它們大多由桥本氏甲状腺炎或弥漫性毒性甲状腺肿引起[101][89]。乳糜泻則影響約2–8%的患者，於較年輕時確診者及白人較易受其影響[101]。此外，患者同時有較高風險同時患上類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、萎缩性胃炎、恶性贫血、白癜风、愛迪生氏病。[89]。免疫相關的基因（AIRE、FOXP3、STAT3）出現突變可引起自體免疫症候群，它的潛在影響之一便是一型糖尿病[102]。

流行病學

據估計，1型糖尿病佔所有糖尿病个案5-10％[12]，約佔全球人口的900萬[2]。它的症狀可於任何年齡出現，但兒童發病的比例較多——5至7歲為被診斷患有一型糖尿病的一個小高峰年齡般；之後更大的高峰則落在青春期期間[103][17]。男性患者略多於女性患者，這一情況與大多自體免疫性疾病相反[103]。

它的年發病率因地區而異：在東亞大部分地區、中國大陸、南美洲，為每10萬兒童有1-3人發病；在美國和南歐，為每10萬兒童有10至20人；在斯堪的納維亞，為每10萬兒童有60人發病[29]。

自1950年代開始，一型糖尿病的全球發病率每年平均增加3–4%[29]。有關增幅在原本發病率相對較低的國家更為明顯[29]。

歷史

1902年，德國病理學家Martin Benno Schmidt首度在論文上描述糖尿病跟胰臟受損的關係，當中他表示一名糖尿病兒童死者的胰島有發炎跡象[104]。1920年代，Shields Warren進一步闡明糖尿病跟上述炎症的關係。1940年，Hanns von Meyenburg把上述現象命名為「胰岛炎」（insulitis）[104]。

1970年代，一型糖尿病首度歸類作自體免疫性疾病。此一歸類建基於以下觀察：在患有其他自體免疫缺陷的糖尿病患者身上，檢測出針對胰島的抗體[105]。1980年代，研究者成功以免疫抑制療法減慢一型糖尿病的發展，為一型糖尿病應歸類作自體免疫性疾病提供進一步證據[106]。

社會與文化

1型糖尿病估計在美國造成105億美元的醫療費用（每糖尿病人每月875美元）和額外造成44億美元的間接成本[107]。在美國，每年因糖尿病而花的費用達2450億美元。確診為糖尿病患者的人比沒有確診的人的醫療开支高2.3倍。保健費用中有十份之一花在糖尿病上[108]。

研究

人工胰臟

目前的研究重心有一部分落在研發出功能完善的全自動胰島素輸送系統（或稱人工胰臟）。它會感應血糖水平，然後據此自動注射適量的胰島素[109]。目前的「混合閉環系統」會以連續血糖監測儀來監測血糖水平，然後根據結果以胰島素泵於皮下輸注胰島素。不過它從注射到起效仍有一定延遲，因此使用者仍需在餐前以人手形式調校胰島素泵的輸出劑量[110]。其他改良版本則處於臨床測試階段，如一些測試中的系統會加入胰高血糖素注射機制，也有的會可植入設備，嘗試在腹腔內注射胰島素，以加快起效時間[111]。

疾病模型

研究上會採用各種的动物模型來研究一型糖尿病的病因及機轉。目前可用的模型分為自發性自體免疫、化學誘導、病毒誘導、基因誘導四大類[112]。

非肥胖型糖尿病小鼠是最常用於研究一型糖尿病的動物模型[112]。它是一批近交系小鼠，當中雌性會有30–100%自發性地患上一型糖尿病的機會[113]。非肥胖型糖尿病小鼠因基因而患上糖尿病，當中大多為參與抗原呈現的MHC基因[113]。牠們就像患有一型糖尿病的人類一樣，會先產生針對胰島的自體免疫抗體，引起炎症。之後內源性胰島素會開始下降，出現高血糖[113][114]。與人類患者的差異則在於牠們的胰島會發炎得更嚴重，性別差異更明顯[113]。牠們在出生後3至4週會開始出現胰島炎，目標器官會受CD4+、CD8+T細胞、NK細胞、B淋巴球、樹突細胞、巨噬細胞、中性粒細胞浸潤——整套機制跟人類患者接近[115]。除此之外，養育環境、腸道微生物生態、膳食模式都會影響牠們患上一型糖尿病的機會[116]。

生物育种的糖尿病易发大鼠是另一種常用於研究一型糖尿病的自發性自體免疫模型。牠們有高達90%個體會在出生後8至16週患上糖尿病[115]。胰島發炎期間會受T細胞、B細胞、巨噬細胞、NK細胞浸潤。與人類患者不同的是，牠們體內的CD4+ T細胞會顯著減少，CD8+ T細胞則幾乎會消失。此一模型的最大缺點在於前述的淋巴细胞减少症。牠們患上糖尿病後，會出現高血糖、低內源性胰島素、體重減輕、酮尿等特點，需接受胰島素治療才能存活[115]。生物育种的糖尿病易发大鼠常被用於研究一型糖尿病的遺傳因子，此外也在研究各類介入手段的效果及神經病變上有所應用[117]。

LEW.1AR1/-iddm大鼠源自先天性Lewis大鼠，是較罕見的一型糖尿病自發性模型。牠們會在出生後約8至9週無性別差異地患上糖尿病[118]。患病後會出現高血糖、尿中帶糖、酮尿、多尿等特點[119][115]。該模型的優勢在於糖尿病前期階段的發展與人類接近，免疫細胞約在高血糖現象出現前的一週浸潤胰島，因此適合用於研究預測性生物標記或介入手段的有效性。研究者也可以之觀察免疫細胞浸潤胰臟的過程。與上述兩種模型相比，此一大鼠模型在發病後存活率較高[120]。

化學誘導

研究上常以四氧嘧啶和链脲佐菌素這兩種化合物破壞小鼠或大鼠模型的β細胞，誘使牠們患上糖尿病[115]。在上述過程中，含細胞毒性的葡萄糖類似物會經葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）通道進入β細胞，不斷積聚，令β細胞受破壞。最終導致胰島素分泌減少、高血糖、體重減輕等現象[121]。以這種方式建立的動物模型能用於測試新的糖尿病藥物或療法。其中Akita小鼠是最常用的基因誘導型一型糖尿病模型（原始品系為C57BL/6NSIc小鼠）。Akita小鼠的Ins2基因發生自發性點突變，因此易患糖尿病。該一突變最終使胰島素分泌量減少，引起高血糖、口渴、多尿等表現。若在3至4週內惡化成嚴重糖尿病，那麼牠們在沒接受治療前不能存活過12週。與自發性模型不同的是，牠們的胰島在早期沒有發炎跡象[122]。Akita小鼠可用於测試減輕內質網壓力的藥物和胰島移植的效果，亦可以之研究糖尿病的各種併發症[115][123]。此一模型的優勢在於能節省成本，不过化合物的細胞毒性則成了缺陷[124]。

病毒誘導

病毒在一型糖尿病等自体免疫性疾病上扮演一定角色，但有關致病機轉尚未查明。病毒誘導模型可用於研究該疾病的病因與致病機轉，特別是環境因子對第一型糖尿病的促進或預防作用[125]。較常用於上述目的的病毒種類有克沙奇病毒、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、脑心肌炎病毒、原细小病毒。非肥胖型糖尿病小鼠在感染克沙奇病毒後，可在兩週內患上一型糖尿病[126]。

参见

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