四環黴素

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四環黴素
tetracycline 2D skeletal
tetracycline 3D BS
臨床資料
读音/ˌtɛtrəˈsaɪkliːn/
商品名Tetracyn
其他名稱TE/TET/TC/TCY[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682098
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: D
给药途径口服給藥
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 处方药（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度80%
药物代谢不被代謝
生物半衰期8–11小時, 57–108小時 (如腎臟功能不全)
排泄途徑尿液 (>60%), 糞便
识别信息
  • (4S,4aS,5aS,6S,12aR)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide[2]
CAS号60-54-8  checkY
64-75-5
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.438
化学信息
化学式C22H24N2O8
摩尔质量444.44 g·mol−1
3D模型（JSmol）
  • C[C@]1(c2cccc(c2C(=O)C3=C([C@]4([C@@H](C[C@@H]31)[C@@H](C(=C(C4=O)C(=O)N)O)N(C)C)O)O)O)O
  • InChI=1S/C22H24N2O8/c1-21(31)8-5-4-6-11(25)12(8)16(26)13-9(21)7-10-15(24(2)3)17(27)14(20(23)30)19(29)22(10,32)18(13)28/h4-6,9-10,15,25,27-28,31-32H,7H2,1-3H3,(H2,23,30)/t9-,10-,15-,21+,22-/m0/s1 checkY
  • Key:OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N checkY

四環黴素（INN:tetracycline）以多種品牌名稱於市場中販售，是四環素類抗生素家族中的一員，用於治療多種感染，[3]包括痤瘡（青春痘）、霍亂、布魯氏菌病、鼠疫、瘧疾和梅毒。[3]

此藥物的給藥途徑有口服給藥以及外用藥物塗劑。[4][5]

使用後常見的副作用有嘔吐、腹瀉、皮疹和食慾不振。[3]其他副作用有：若用於八歲以下兒童，可能導致發育中的牙齒染色或是發育不良，此外還可能引發腎臟問題，並導致皮膚容易曬傷（光敏感性）。[3]個體於懷孕期間使用可能會對胎兒造成傷害。[3]它的作用原理是抑制細菌的蛋白質合成。[3]

四環黴素於1953年取得專利,[6]並於1954年獲准作為處方藥使用。[7][8]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[9]目前市面上已有其通用名藥物（學名藥）販售。[3]四環黴素最初是由鏈黴菌屬的細菌所產生。[3]Tetracycline這個名稱則源自於其分子結構中的4個碳氫環。

醫療用途

抗菌譜

四環素類藥物具有廣譜抗菌作用。最初，除少數具有先天抗藥性的菌種（如綠膿桿菌和變形桿菌屬 ）外，它們對幾乎所有臨床相關的好氧與厭氧、革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌屬都具有一定的抑菌活性。然而許多病原體產生的後天性（獲得性）抗藥性已廣泛蔓延，嚴重削弱這類抗生素以往所具的強大多功能性。目前，葡萄球菌屬、鏈球菌屬、淋病奈瑟球菌、厭氧菌、腸桿菌科成員以及其他多種先前敏感的生物體，出現抗藥性的情況已非常普遍。儘管如此，四環素類在治療某些專性胞內寄生病原體（Obligately intracellular bacterial pathogens，例如披衣菌門、黴漿菌屬和立克次體）引起的感染方面仍然特別有效。它們對於螺旋體門感染（如梅毒和萊姆病）也具療效。某些罕見或外來的感染，包括炭疽病、鼠疫和布魯氏菌病，也對四環素敏感。印度於1994年爆發鼠疫時，便曾使用四環黴素片劑進行治療。[10]四環黴素是下列疾病的一線治療方案：

  • 洛磯山斑點熱（立克次體）、
  • 萊姆病（伯氏疏螺旋體）、
  • Q型流感（柯克斯體屬）、
  • 鸚鵡熱、肺炎黴漿菌感染以及
  • 腦膜炎奈瑟球菌感染。

它也是一組可用於治療由細菌感染引起的消化性潰瘍聯合抗生素成員中的一種。四環素類藥物抗菌作用的機制仰賴於干擾細菌的蛋白質轉譯過程，進而破壞微生物生長與修復的能力。然而真核生物（實驗宿主）的線粒體中的蛋白質轉譯也會受到干擾，可能會讓研究者難以判斷觀察到的現象是來自實驗變因，還是藥物對線粒體的副作用所造成的干擾。[11][12]

以下列出部分臨床重要微生物的最低抑菌濃度（MIC）敏感性數據：

  • 大腸桿菌：1微克/毫升至 >128微克/毫升
  • 志賀氏菌屬：1微克/毫升至128微克/毫升[13]

抗真核生物用途

四環素類藥物對某些真核寄生蟲也具活性，包括引發下列疾病的病原體：由變形體引起的痢疾、瘧疾（瘧原蟲屬）以及小袋蟲病（一種纖毛蟲）。

作為生物標記用途

呈黃色結晶性粉末狀的鹽酸四環素。

由於四環黴素會被骨骼吸收，在人類活體組織檢查中常被用作骨骼生長的標記物。"四環黴素標記法"用於測定特定時間內（通常約21天左右）的骨骼生長量。四環黴素會整合到正在礦物化的骨骼中，並能透過其發出的螢光檢測出。[14]骨組織計量學採用雙重螢光標記技術，藉由兩次給藥間特定的時間間隔，精確測量標記間距。此數據可用於計算礦化沉積率（MAR），進而動態評估該階段內的骨形成活性與礦化速率。[15]

此外，四環黴素在野生動物研究中也被用作生物標記，藉此檢測動物是否攝取含有藥物或疫苗的誘餌。[16]

副作用

使用四環素類抗生素可能導致以下狀況：[17]

  • 永久性牙齒染色：從產前階段到童年及成年期，牙齒可能變為黃、灰或褐色。[18][19]兒童接受四環素類或甘胺醯環素的長短期治療後，可能會出現永久性的牙齒褐色變色。
  • 受鈣離子抑制而失效：因此不可與牛奶、優格及其他乳製品同時服用。
  • 受鋁、鐵、鋅離子抑制而失效：不可與緩解消化不良的藥物（如常見的制酸劑和市售治療胃灼熱藥物）同時服用。
  • 引發皮膚光敏感性：因此不建議暴露於陽光或強光下。[19]
  • 引發藥源性紅斑狼瘡及肝炎。
  • 引發微滴狀脂肪肝。[20]
  • 引發耳鳴。[21][22]
  • 引發上腹部疼痛。[19]
  • 干擾甲胺蝶呤：透過將其從各種蛋白質結合位點替換出來，從而產生干擾作用（血中游離態甲胺蝶呤濃度升高，進而引發嚴重的藥物毒性）
  • 在某些個體中引發呼吸併發症以及過敏性休克。
  • 影響胎兒的骨骼生長：然而，目前尚未證實這會導致出生缺陷。[23]
  • 服用過期藥物可能導致范康尼氏症候群。

進行母乳哺育的個體短期使用對於嬰兒屬於安全，長期使用時應予謹慎。四環黴素在乳汁中的生物利用度極低甚至為零。[24]根據美國食品藥物管理局（FDA）的資料，曾有報告指出使用多西環素與史蒂芬斯－強森症候群、毒性表皮溶解症（TEN）以及多形性紅斑相關，但目前尚未證實其中的因果關係。[25]

藥理學

作用機制

四環黴素透過阻斷帶電胺醯tRNA與核醣體P位點的結合來抑制蛋白質合成。四環黴素會阻斷A位點，使氨胺基酸之間無法形成氫鍵。四環黴素能與微生物核醣體的30S和50S亞基結合。[3]因此，它能阻止肽鏈（Peptide chain）的形成。[26]此影響屬於無法補救的結構性損傷。藥物一旦結合至組織結構，就不再受血液濃度影響，因此停藥並不能終止或扭轉已發生的後果。哺乳動物細胞不易受四環黴素的影響，因為這些細胞不含有30S核醣體亞基，因此不會累積藥物。[27]這是四環黴素對人體細胞的副作用相對較小的原因。[28]

抗藥性機制

細菌通常透過水平基因轉移獲得對四環黴素的抗藥性。這些基因主要負責編碼外排幫浦或核醣體保護蛋白（Ribosomal protection protein）。

  • 外排幫浦：能主動將四環黴素從細胞內排出，而防止細胞質中藥物濃度達到足以產生抑制作用的水平。[29]
  • 核醣體保護蛋白：能與核醣體相互作用，並將四環黴素從核醣體上"解離"，使蛋白質轉譯過程得以繼續進行。[30]

歷史

發現

美國植物生理學家班哲明· 杜格於印度裔美國生物化學家耶拉普拉加達·薩巴羅指導下於1945年率先發現天然產物金黴素。[31][32]其結構於1952年被闡明後，[33]輝瑞製藥團隊透過氫解技術，成功將金黴素分子中的氯置換為氫，開發出首個商業化半合成抗生素-四環黴素.[34]

四環黴素因具備更強的藥效、高溶解度及優異藥理特性，於1954年獲FDA核准。這項突破不僅標誌著抗生素研發從純天然提取邁向化學改造，更為後續桑希環素（Sancycline）、米諾環素及新型甘胺醯環素類的發展奠基。[7]

古代證據

四環黴素對鈣有高親和力，會在骨骼礦物化過程中整合至其中，並可透過紫外光鑑定其螢光特性。[35]考古研究發現年代在公元350至550年間的努比亞人木乃伊骨骼中，竟含有與現代四環黴素標記完全一致的螢光模式。[36]推測當時努比亞人釀造的啤酒即是這種天然抗生素的來源。[37]

社會與文化

經濟學

根據數據顯示美國四環黴素片劑的價格在2013至2015年間從每顆0.06美元暴漲至4.06美元。[38]這種"學名藥大幅漲價"的現象不僅讓價格在短期內翻漲逾十倍，更讓藥劑師在面對成本劇烈波動時陷入"應對困境"。[38]

品牌名稱

四環黴素以Sumycin、Tetracyn與Panmycin等品牌名稱銷售。Actisite則是一種用於牙科領域的線狀纖維製劑（一種牙科局部給藥製劑，外觀為內含高濃度四環黴素的細長纖維。填塞於牙周囊袋，能持續十天穩定釋放藥物，直接殺滅深層病原菌，具有局部濃度高且全身副作用低的優勢）。[39]

四環黴素不僅是種藥物，也是生產許多半合成新藥的基礎，這些衍生出來的成員被統稱為四環素類抗生素。在專業術語中，"tetracycline"（四環素）有兩種含義：它既是指這種特定的化合物，也代表其核心的四環結構。而複數形式的"tetracyclines"（四環素類）則是指所有具備這套核心結構的相關物質，共同組成一個龐大的藥物家族。[40]

在媒體中呈現

由於此藥物與對抗感染緊密關聯，它在科幻影集末日後中被設定為在末日物資匱乏下是救命與權力的戰略籌碼，尋找四環黴素成為後期集數中的核心情節。[41]

四環黴素也出現在波希米亞互動工作室開發的生存沙盒遊戲 "DayZ"中。玩家在遊戲裡可尋找這種抗生素來治療感冒、流感、霍亂及傷口感染，但遊戲並未呈現任何與四環黴素相關的副作用。[42]

研究

四環黴素在基因工程中扮演關鍵的"分子開關"角色。科學家在癌症研究方面利用它來精準控制小鼠體內白血病的轉錄活化，使其能隨意"開啟或關閉"腫瘤生長，進而觀察癌症在特定病理階段的變化。[43]

四環黴素在公共衛生領域則被應用於蚊媒疾病防治。研究人員開發出具備"四環黴素依賴性"的基因改造埃及斑蚊，使其幼蟲若無此化學物質便無法發育成熟。透過在實驗室供應藥物培育出大量雄蚊並釋放至野外，其後代會因環境中缺乏四環黴素而集體夭折，從而達成降低蚊群數量、阻斷登革熱與茲卡病毒傳播的目的。[44]

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