齐多夫定

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齐多夫定
臨床資料
读音/zaɪˈdoʊvjuːˌdiːn/
zy-DOH-vyoo-deen
商品名Retrovir及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa687007
核准狀況
懷孕分級
给药途径口服給藥, 靜脈注射, 直腸栓劑
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度藥物經吸收後，雖受首渡效應影響，其系統生物利用率（全身利用率）仍達75%（介於52%至75%）。
血漿蛋白結合率30 - 38%
药物代谢肝臟
生物半衰期0.5 - 3小時
排泄途徑腎臟及膽管（最終經由糞便）
识别信息
  • 3'-deoxy-3'-azido-thymidine
    1-[(2R,4S,5S)-4-Azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione[4]
CAS号30516-87-1  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
PDB配體ID
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.152.492
化学信息
化学式C10H13N5O4
摩尔质量267.25 g·mol−1
3D模型（JSmol）
  • O=C1NC(C(C)=CN1[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C2)=O
  • InChI=1S/C10H13N5O4/c1-5-3-15(10(18)12-9(5)17)8-2-6(13-14-11)7(4-16)19-8/h3,6-8,16H,2,4H2,1H3,(H,12,17,18)/t6-,7+,8+/m0/s1 checkY
  • Key:HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N checkY

齊多夫定 (INN:zidovudine, 簡稱ZDV) ，而在美國藥典（USP）中稱為azidothymidine（根據化學式，azidothymidine也可譯為疊氮胸苷, 簡稱AZT)，是第一種用於預防及治療愛滋病的抗反轉錄病毒藥物。通常建議將此藥物與其他抗反轉錄病毒藥物聯合使用。[5]齊多夫定可用於預防已感染病毒的孕婦於分娩過程中的母子垂直傳染，或在針刺傷害及其他潛在暴露後進行預防性投藥。[5]此藥物以單方劑型銷售，也與其他成分組成複方藥，如拉米夫定/齊多夫定以及阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定 。[5]

給藥途徑有經由口服，或是透過慢速靜脈注射方式。[5]

使用後常出現的副作用有頭痛、發燒與噁心。[5]嚴重的副作用則有肝臟問題、肌肉損傷及乳酸性酸中毒（高乳酸血症） 。[5]齊多夫定常用於妊娠的個體，且目前證據顯示該藥物對胎兒而言似乎屬於安全。[5]齊多夫定屬於核苷類似物反轉錄酶抑制劑 (NRTI)。[5]其作用原理在於抑制愛滋病毒用於製造DNA的反轉錄酶，而減少病毒的複製。[5]

對齊多夫定的描述於1964首次出現。[6]伯勒斯·維康公司 (Burroughs Wellcome，最終併入葛蘭素史克製藥) 經由公開領域取得的配方進行重新合成。[7]此藥物於1987年在美國獲得批准，成為史上首個治療愛滋病的方案。[5][8]此藥物已收錄於世界衛生組織基本藥物標準清單中。[9]目前市面上已有其通用名藥物（學名藥）流通 。[5]

醫療用途

此藥物主要用於愛滋病治療。通常會與其他抗反轉錄病毒療法聯合使用，每日給藥兩次。這種聯合療法被稱為高效能抗反轉錄病毒療法 (Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)，目的在將病毒產生抗藥作用的可能性降低。[10][11]截至2019年已演變為每日一次的三藥聯合口服療法，其中有齊多夫定的成分。[12]

齊多夫定在預防愛滋病感染方面亦有重要應用。此藥物曾與另一種名為拉米夫定的藥物聯合用於暴露後預防 (PEP)。這兩種藥物的組合能顯著降低初次單次接觸病毒後的感染風險。[13]近期的醫療做法則多以替諾福韋等其他藥物取代齊多夫定來進行PEP治療。[14]齊多夫定在替諾福韋問世前，是預防與治療個體在妊娠期間、陣痛及分娩過程中母子垂直感染臨床路徑的核心成分，並已證實對於確保這些成功避開病毒感染的新生兒，在圍產期與發育階段的健康，具有非常重要的作用。[15][16]相關研究數據顯示，若個體於受孕後、分娩時及產後六週採取三階段齊多夫定給藥方案，能將感染風險降至8%。持續且積極的預防措施（如嚴格使用藥物、採剖腹產、佩戴口罩、使用重型橡膠手套及臨床隔離紙尿褲，並避免口腔接觸）可將兒童與照護者之間的愛滋病毒傳播的風險進一步降低至1-2%。[17][18][19]

此藥物在1994年至1999年間是預防母子垂直感染的主要方式。齊多夫定預防療法在美國已成功阻止超過1,000名父母與嬰兒因愛滋病死亡。[20]當時美國的標準護理方案稱為076方案，要求具愛滋病毒陽性母親從第二孕期開始每日服用五次齊多夫定，並在分娩期間進行靜脈注射。[21]由於這種療法過程漫長且費用昂貴，而被認為在母子傳染問題嚴重的全球南方(Global South) 地區並不可行。多項研究於1990年代後期啟動，以測試適用於"資源匱乏國家"的簡短療程方案。[22]所發展出的齊多夫定短程療法雖屬於較低品質的護理標準，若在美國進行此類試驗很可能會被視為醫療失當，但它確實提升貧困受試者的照護品質與生存率。[22]

抗菌特性

齊多夫定也具備抗菌特性。[23]但臨床上並未常態性將其作為抗生素使用。科學界對齊多夫定的抗菌作用機制尚未完全了解。在體外與體內的研究顯示齊多夫定對多重抗藥性革蘭氏陰性菌（包括攜帶mcr-1基因及產生金屬β-內醯胺酶的菌株）具有療效，特別是與磷黴素、黏菌素或替加環素等其他活性藥物聯合使用時效果更佳。[24][25]

使用齊多夫定最常見的副作用有噁心、嘔吐、胃食道逆流（胃灼熱）、頭痛、腹部脂肪減少、睡眠障礙以及食慾不振。較不常見的副作用有指甲或趾甲輕微變色、情緒亢奮、手腳偶發性刺痛或暫時性麻木，以及輕微的皮膚色素沉著。臨床上的過敏反應則屬罕見。[26]

早期使用高劑量齊多夫定的長期療法最初與一些副作用相關，包括貧血、嗜中性白血球低下、肝毒性、心肌病及肌肉病變，而有時會因此限制治療的進行。前述所有症狀通常在減少劑量後即可逆轉。這些病症的誘因可能歸結於粒線體DNA的暫時性耗損、部分細胞粒線體中γ-DNA聚合酶的敏感性、[27]胸苷三磷酸的耗損、氧化壓力、細胞內肉鹼減少或肌肉細胞的凋亡。[28]由齊多夫定引起的貧血已成功透過使用紅血球生成素刺激紅血球產生來治療。[29][30]抑制肝臟葡萄糖醛酸化作用的藥物（如吲哚美辛、去甲西泮、乙醯柳酸（阿斯匹靈）與甲氧苄啶）會降低排泄速度並增強該藥物的治療強度。[31]齊多夫定的副作用在現今使用低劑量的情況下已顯著減少。[32]國際癌症研究機構（IARC）認為有足夠證據顯示齊多夫定對實驗動物具有致癌性，對人類則屬於可能致癌物（國際癌症研究機構二B類致癌物）。[33]美國加利福尼亞州政府於2009年將齊多夫定列入已知會導致癌症或其他生殖傷害的化學物質清單。[34]

病毒抗藥性

齊多夫定即使在患者可耐受的最高劑量下，其效力仍不足以完全阻止病毒複製，僅是減緩病毒增殖與病情展。長期接受齊多夫定治療可能導致愛滋病毒出現反轉錄酶的突變而產生抗藥性 。[35][36]通常醫師為延緩抗藥性的發展，會建議將齊多夫定與另一種反轉錄酶抑制劑，以及另一類抗反轉錄病毒藥物（如蛋白酶抑制劑、非核苷類反轉錄酶抑制劑或整合酶抑制劑）聯合給藥。這種治療方案即為著名的高效能抗反轉錄病毒療法 (HAART)。

藥理機制

齊多夫定的口服（兩個較大的瓶子，以及散開的白色、黑白相間的膠囊）、注射（最右邊的小瓶）及栓劑劑型（夾在兩個大瓶之間的小瓶）。

齊多夫定是一種胸苷類似物。其作用原理在於選擇性地抑制愛滋病毒的反轉錄酶，即該病毒用來將其RNA轉錄為DNA副本的酶。反轉錄過程是產生愛滋病毒雙股DNA的必要步驟，這些DNA隨後會整合進受感染細胞的遺傳物質中（在此階段被稱為原病毒）。[37][38][39]

細胞內的酶會將齊多夫定轉化為具備活性的5'-三磷酸形式。部分研究指出，終止愛滋病毒DNA鏈的合成正是其具體的抑制機制。[40]

齊多夫定的三磷酸形式在極高劑量下，也可能抑制人類細胞用於細胞分裂的DNA聚合酶，但無論劑量多寡，齊多夫定對愛滋病毒反轉錄酶的親和力皆高出約100倍。[41]這種選擇性被認為源於人類細胞具備快速修復受阻DNA鏈的能力，而愛滋病毒則缺乏此種機制 .[42]齊多夫定因此能在不影響未感染細胞功能的情況下，有效抑制病毒複製。[37]高劑量的藥物使用則會開始抑制粒線體複製時所需的細胞DNA聚合酶，這是此藥物對心肌與骨骼肌可能產生的毒性及其可逆影響，進而引發肌肉發炎的原因。[43][44][45][46][47]

化學

在偏振光下觀察到的齊多夫定晶體。

對映體純藥物的齊多夫定晶體屬於單斜晶系中的P21空間群。在分子間的結合上，該結構主要透過兩個N-H...O交互作用形成氫鍵二聚環狀圖案。[48][49]

歷史

醫學界1960年代推測多數癌症由環境中的逆轉錄病毒所引起。美國科學家及諾貝爾獎得主霍華德·馬丁·特明與戴維·巴爾的摩證實鳥類癌症的病毒成因，但人類對應病毒仍未現蹤。[50]同時美國藥理學家喬治·H·希欽斯與格特魯德·B·埃利恩研發出能阻斷核酸合成的藥物，如抗腫瘤藥巰嘌呤。[51]

齊多夫定於1961年由美國生物化學家理查德·E·貝爾茨（Richard E. Beltz）首次合成但未發表。[52][53]美國有機化學家傑羅姆·霍維茨於1964年在美國國家衛生院資助下再次合成齊多夫定，[54][55][56]卻因小鼠實驗無生物活性而遭擱置。[54][57]德國生物學家沃爾夫勒姆·奧斯特塔格（Wolfram Ostertag）於1974年發現齊多夫定能針對 佛蘭德病毒發揮作用，[42]但因當時尚未發現人類逆轉錄病毒疾病，這項發現並未獲得重視 。.[58]

治療愛滋病的研究

位於巴黎的巴斯德研究院研究人員於1983年證實人類免疫缺陷病毒（HIV）是引起愛滋病（AIDS）的元兇。[59][60]隨後，於美國國家癌症研究所（NCI）服務的塞繆爾·布羅德、滿屋裕明與羅伯特·雅芳啟動研發計畫，利用自創的輔助性T細胞株建立篩選平台，藉此測試藥物保護細胞免受病毒侵害的能力，並積極尋求與藥理企業合作。[37][61]

伯勒斯·維康公司藥廠在喬治·H·希欽斯與格特魯德·B·埃利恩等專家的領導下於1984年6月針對反轉錄酶開發藥物。由於當時廠內缺乏HIV檢測環境，研究員瑪蒂·聖克萊爾（ Marty St. Clair ）先以佛蘭德病毒與哈維肉瘤病毒（Harvey sarcoma virus）作為替代模型，發現齊多夫定能顯著抑制這些病毒。隨後，化學家珍妮特·賴德奧特（Janet Rideout ）將齊多夫定選為11種送往NCI測試的候選化合物之一。[58]

NCI於1985年2證實齊多夫定在體外實驗具有強大效力。[37][54]數月後，NCI與杜克大學展開第一期臨床試驗。[38][43][62]研究顯示齊多夫定耐受性良好，能提升患者輔助性T細胞數量，並透過皮膚延遲性過敏反應試驗證實可恢復T細胞功能。此外，臨床發現患者體重增加，且藥物能經由全身給藥達到有效濃度，並進入中樞神經系統。[62][63]

申請專利及取得FDA核准

隨後伯勒斯-威康廠進行齊多夫定的雙盲安慰劑對照隨機對照試驗，證實其能延長愛滋病患者。[63]由於療效極為顯著，該研究基於倫理考量而提前終止，以避免安慰劑組錯失治療機會。[64]

美國食品藥物管理局（FDA）於1987年3月20日核准齊多夫定用於治療愛滋病及愛滋相關綜合症（ARC），從實驗室證實療效到獲批僅歷時25個月.[65]該藥於1990年獲一致通過用於嬰幼兒。初期給藥劑量遠高於現今，通常為每4小時400毫克，而現代標準則為每日兩次，每次300毫克。[66]該臨床試驗在2020年代初期再次於網路社群掀起波瀾，成為一系列網路迷因（一種通過網際網路傳播的文化集合（如一種思想、行為或風格））的攻擊對象，其目的很可能是為抹黑免疫學家安東尼·佛奇。[64]

社會與文化

針對1991年之前的科研資源配置研究顯示，國家衛生院愛滋病臨床試驗組4.2億美元預算中的八成均投入於齊多夫定的研究。從1987年至1993年間，除了兩款相似的藥物ddI與ddC與齊多夫定外，並無其他抗愛滋藥物獲批，而引發外界對過度專注於單一藥物研發而延誤更高效藥物開發的批評。[7]

公民組織Public Citizen於1991年提出訴訟，主張此藥物的專利無效。多家製藥實驗室隨後亦對專利提出挑戰，部分理由是他們認為國家癌症研究院的科學家應被列為共同發明人，並申請銷售學名藥。美國聯邦巡迴區上訴法院於1992年判決伯勒斯·維康公司勝訴，理由是該公司在將藥物送測前即已具備相關作用的構想。這項訴訟案最終上訴至最高法院，但法院於1996年拒絕受理。[67]該案件已成為美國法律中關於發明人資格認定的指標性案例。[68]

愛滋病保健基金會於2002年再次提起訴訟，挑戰專利，並對葛蘭素史克提出反壟斷訴訟。[69]此專利訴訟案於2003年被駁回，隨後該基金會又提出新的挑戰。[69]

葛蘭素史克持有的專利於2005年到期。FDA於同年9月批准三款學名藥製劑。[70]

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外部連結

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