家族性高胆固醇血症

高胆固醇水平通常不会表现出任何症状。身体的许多部位都可能会出现富含胆固醇的脂肪堆积形成的黄色斑块，如眼睑（也称作黄斑瘤眉），虹膜的外缘，手部、手肘、膝盖和脚的肌腱，尤其是跟腱（也称作肌腱黄色瘤）。[1][2]

胆固醇在动脉壁的加速堆积会导致动脉粥样硬化，这也是导致心血管疾病的根本原因。FH导致的最常见的问题是在比普通人的预计发病年龄年轻许多时便有冠状动脉疾病的发展（为心脏供血的冠状动脉的粥样硬化）。这会导致心绞痛或心脏病发作。小部分情况下，大脑的动脉会受到影响，这会导致短暂性脑缺血发作（TIA）或中风。外周动脉闭塞（腿部动脉阻塞）主要发生于吸烟人群中，这会导致行走时小腿肌肉疼痛并发间歇性跛行和脚部血液供应的问题（如导致坏疽）。[3]

动脉粥样硬化的风险随着年龄的增长而增加，且吸烟、糖尿病、高血压和心血管疾病家族史也会使风险提高。[1][4]

LDLR途径

LDL受体蛋白的示意图

LDL受体基因位于19号染色体的短臂上（19p13.1-13.3）。[5]LDL受体基因包括18个外显子，跨越45个碱基对长度单位，并且其蛋白基因产物包含839个氨基酸。单异常副本（杂合子）FH中40%的患者会在50岁时患上心血管疾病。双异常副本（纯合子）FH患者在童年时便有加速动脉粥样硬化，并且会导致许多并发症。血浆中的LDL水平与LDL受体（LDLR）的活性成负相关。纯合子的LDLR的活性小于2%，而杂合子的LDLR活性在2-25%之间（取决于突变的性质）并伴随LDL代谢缺陷。目前已知有超过1000种不同类型的突变。[1]

根据LDLR突变的性质，FH的类型主要分为以下五种：[6]

• 1类: LDLR没有完全合成.
• 2类: LDLR没有正常地从内质网转运至高尔基体并在细胞表面表达。
• 3类: LDLR没有正常地在细胞表面与LDL结合，因为载脂蛋白B100（R3500Q）或LDL-R内部有缺陷。
• 4类: LDLR与LDL结合时没有正常地聚集在网格蛋白包被进行受体介导的内吞作用（途径中的步骤2）。
• 5类: LDLR没有被正常地回收至细胞表面（途径中的步骤5）。

ApoB100形式的载脂蛋白B是主要的载脂蛋白，或是脂蛋白颗粒的蛋白质部分。其对应的基因位于2号染色体(2p24-p23)上，长度在21.08至21.12兆碱基对长度单位之间。FH通常与R3500Q的突变有关，其导致3500号位置上的精氨酸被替换为谷氨酰胺。突变的部位位于与LDL受体结合的蛋白质的一部分，这导致了LDL与受体的结合率降低。与LDLR类似，异常副本的数量决定了高胆固醇血症的严重性。[1][7]

FH通常使用他汀类药物治疗。[5]他汀类药物通过在肝脏内抑制HMG-CoA还原酶来发挥作用，结果是，肝脏会产生更多的LDL受体来清除血液中的LDL。他汀类药物可以有效降低胆固醇和LDL水平，即使有时候需要配合其他药物进行治疗，如胆汁螯合剂（消胆胺或考来替泊）、烟酸制剂或贝特类药物。[1]对其他会导致心血管疾病的风险因素的控制也是必须的，因为有时候即使成功控制住了胆固醇水平，心血管疾病的风险依然会增加。专业指南建议不应该使用通常的风险预测手段来决定病人对他汀类药物的使用（例如源自弗雷明汉心脏研究的结论），因为他们可能低估了心血管疾病发生的风险；不同于其他人，FH患者从出生开始胆固醇一直保持着较高的水平，这也许会增加相关风险。[9]在他汀类药物推出之前，安妥明（一种较老的贝特类药物，经常会导致胆结石）、普罗布考（特别是针对较大的黄色瘤）和甲状腺素曾用来降低LDL胆固醇水平。

存在更大争议的药物是依泽替米贝，其作用为抑制胆对胆固醇的吸收。虽然它减少了LDL胆固醇，但是并没有提高一种叫做内膜中层厚度的动脉粥样硬化的标志。无论这意味着什么，依泽替米贝对FH的整体效果目前还不清楚。[10]

目前尚没有干预性研究直接指出FH患者在胆固醇降低后死亡率也会降低。至少，有多项针对多基因遗传性高胆固醇血症患者（遗传不是主要原因）的试验结果表明，对FH患者进行胆固醇控制是有益的。还有，1999年对大量英国人的观察性研究发现，在他汀类药物发明后，FH患者的死亡率反而提高了。[11]

一项队列研究指出，FH患者使用他汀类药物治疗后可以降低48%因冠状动脉心脏疾病而死亡的几率，结果是FH患者死于冠状动脉心脏疾病的几率不会高于普通人。然而，如果已患上冠状动脉心脏疾病，那么导致死亡的几率会下降25%。这个结果着重强调及早确诊FH并使用他汀类药物进行治疗的重要性。[12]

纯合子FH的治疗更加困难。