托品酮

托品酮（Tropinone）是一个莨菪烷类生物碱，通常情况下为针状结晶（汽油），用作合成阿托品硫酸盐的中间体。它是有机合成史上值得一提的一个生物碱分子。[1][2]

托品酮
IUPAC名
8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one
8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮
英文名
别名 3-托品酮
识别
CAS号 532-24-1  ☒N
PubChem 446337
ChemSpider 393722
SMILES
 
  • O=C1CC2N(C)C(CC2)C1 CN2C1CC(=O)CC2CC1
InChIKey QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGBG
DrugBank DB01874
性质
化学式 C8H13NO
139.195 g·mol⁻¹
外观 棕色固体
熔点 42.5 °C（316 K）
沸点 分解
危险性
NFPA 704
1
2
0
 
若非注明，所有数据均出自标准状态（25 ℃，100 kPa）下。

用托品酮在碱存在下与碳酸二甲酯反应生成2-甲氧羰基托品酮，然后使产物在雷尼镍存在下加氢生成甲基芽子碱，最后将甲基芽子碱与苯甲酰氯在吡啶存在下发生酯化反应，就可以得到可卡因。

合成

全合成

托品酮最早的全合成是由里夏德·维尔施泰特在1901年完成的。

维尔施泰特合成法合成托品酮
维尔施泰特合成法合成托品酮


里夏德·维尔施泰特（1915年诺贝尔化学奖得主）以环庚酮作为起始原料，尽管路线中每一步的产率均较高，但由于步骤较多，使总产率大大降低，只有0.75％。[3]当然，在20世纪初能人工合成出结构这样复杂的化合物，已经是对有机合成化学发展的很大贡献。这是早期在实验室装配复杂天然产物的重要事件之一。对这一相当复杂的天然分子的装配成功，是有机合成在经典时期的顶峰，标志着多步全合成的诞生。

在合成托品酮之前，维尔施泰特在1898年已经成功以托品酮为原料，首次成功地合成了可卡因，并且阐明了可卡因的结构。[4]

1917年，罗伯特·鲁宾逊创造了简短的托品酮合成法。该法是有机合成中的经典路线之一，仅以结构简单的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用曼尼希反应，仅通过三步反应（一锅反应）就合成了托品酮，而且产率达到17％，经改进后可以超过90％。[5]


托品酮合成 Robinson
托品酮合成 Robinson


该反应的机理为：

  1. 一级胺对醛的亲核加成，而后失水生成亚胺；
  2. 亚胺分子内的亲核加成，构建出第一个环；
  3. 烯醇负离子与丙酮二羧酸根离子之间的分子间曼尼希反应；
  4. 失水生成一个新的烯醇负离子和一个新的亚胺；
  5. 分子内曼尼希反应，生成第二个环；
  6. 脱去两个羧基生成托品酮


Robinson合成托品酮 机理
Robinson合成托品酮 机理


最近，K. C. Nicolaou 采用过量的2-碘酰基苯甲酸（IBX）试剂，利用一锅法反应，将醇（环庚醇）氧化成酮的同时形成α,β-不饱和结构，进一步加入甲胺可直接生成托品酮及其类似物：


生物合成

在生物体内，用于构建可卡因环系的托品酮衍生物是以L-谷氨酰胺或L-精氨酸为原料合成的。[6]首先，这两种氨基酸先通过羰基的还原或脱脲作用生成L-鸟氨酸，然后鸟氨酸脱羧生成腐胺。接着，腐胺中的一个氮原子被SAM甲基化，生成N-甲基腐胺。N-甲基腐胺在二胺氧化酶的催化下转化为4-甲氨基丁醛，并环化为席夫碱N-甲基-Δ1-吡咯啉盐正离子。

此后，N-甲基-Δ1-吡咯啉盐正离子与乙酰辅酶A进行克莱森缩合，得到两种在吡咯烷环2-位取代的对映异构产物，但两种产物中只有(S)-异构体能继续环化生成莨菪烷的骨架。硫酯产物继续与另一分子乙酰辅酶A继续缩合，得到丁二酸硫酯的4-衍生物。[7]后者发生氧化，重新产生吡咯啉盐正离子，并产生一个烯醇负离子，两者发生缩合（分子内曼尼希反应），产生托品酮的4-位被-C(O)SCoA基取代的产物。接着硫酯基被水解生成羧酸，羧酸再被SAM甲基化为甲酯，并在NADPH作用下双键被还原，得到甲基芽子碱。最后甲基芽子碱与从苯丙氨酸 -> 肉桂酸 -> 路线生成的苯甲酰基辅酶A缩合为可卡因。[8][9]

参见
  • 6-羟基托品酮、6-乙酰氧基托品酮
  • 托品酮还原酶Ⅱ
  • 莨菪烷

参考资料
  1. R. Robinson. . Journal of the Chemical Society, Transaction. 1917, 111: 762–768. doi:10.1039/CT9171100762.
  2. The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century K. C. Nicolaou, Dionisios Vourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. Baran Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 ± 122
  3. Smit, W. et al. (1998) Organic Synthesis, The Science behind the Art. Cambridge: The Royal Society of Chemistry.
  4. Andrew J. Humphrey and David O'Hagan. Tropane alkaloid biosynthesis. A century old problem unresolved. Natural Products Reports 2001, 18, 494-502.doi:10.1039/b001713m
  5. Arthur J. Birch. Investigating a Scientific Legend: The Tropinone Synthesis of Sir Robert Robinson, F.R.S. Notes and Records of the Royal Society of London, 1993, 47, 277-296.
  6. Leete E, Marion L, Sspenser ID. . Nature. October 1954, 174 (4431): 650–1. PMID 13203600.
  7. Dewick, P. M. . Chicester: Wiley-Blackwell. 2009. ISBN 978-0-4707-4276-1.
  8. E. Leete, J. A. Bjorklund and S. H. Kim. . Phytochemistry. 1988, 27: 2553. doi:10.1016/0031-9422(88)87026-2.
  9. [. [2011-12-27]. （原始内容存档于2016-03-05）. Tropinone字典-Guidechem.com（英文）]
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