褪黑素

截止目前为止，已经有800多名学者报道褪黑素在减少氧化应激方面有显著效果。褪黑素可以通过清除各种活性氧和氮物种包括羟基自由基，过氧化氢，单线态氧，一氧化氮和过氧亚硝酸盐阴离子以发挥抗氧化、抗应激的作用[21]。褪黑素除了直接清除活性氧物种和活性氮物种外，还可以间接刺激抗氧化酶并抑制促氧化酶的活性以减少氧化应激。有文献报道，褪黑素可以通过拮抗金属离子对线粒体的毒性作用，以提高线粒体抵抗氧化应激的能力 [22]。褪黑素及其受体受多种氧化酶代谢进行调控，包括谷胱甘肽过氧化酶、6-磷酸葡萄糖脱氢酶、超氧化物岐化酶、过氧化氢酶等，从而间接的起到发挥神经保护剂重建线粒体的功能。据TAN D X等人的研究报道，与经典抗氧化剂维生素C和维生素E相比，褪黑激素在保护组织免受氧化损伤方面通常比维生素C和E强数倍 [21]。

此外，褪黑素作为一种脂溶性的自由基清除剂，它可以穿过所有的生物屏障，有实验报道它可以通过降低LPS引起的gp91phox高表达来保护LPS引起的血脑屏障损伤，对中枢神经起到保护作用。在未来的研究中，人们的可以更多的集中在使用褪黑激素治疗自由基相关疾病的临床试验中，例如帕金森，中风等。

线粒体是人体重要的能量代谢结构，一旦线粒体发生功能障碍和氧化应激，就会立即启动多种细胞凋亡机制，包括破坏电子传递链和能量代谢，降低线粒体膜电位，促进和激活凋亡蛋白产生，最终导致细胞能量衰竭而凋亡。据报道，褪黑素可以通过提高线粒体–电子传递链复合酶I和复合IV的活性来增加线粒体膜电位(MPT)的释放，同时抑制caspas-3和其他凋亡相关因子的表达抑制来阻止细胞凋亡。L. Cui [23] 等发现褪黑素通过与褪黑素1受体结合，阻遏了半胱天冬酶-3酶原(procaspase-3)的释放和下调了Bax / Bcl2比率抑制了hESCs细胞的凋亡，研究还发现褪黑素1还通过JNK/P38信号通路促进hESCs细胞的增殖活性，并通过JNK信号通路抑制hESCs细胞的凋亡。T. Y. Feng [24] 等通过对山羊精子干细胞(SSC)的研究中发现褪黑素可以增加SSC的抗氧化能力，提高SSC的MPT释放，同时显著抑制了促凋亡蛋白(Bax)的表达，并增加了抗凋亡蛋白(Bcl-2和Bcl-XL)的表达，最终抑制了SSC细胞的凋亡。此外，在一项研究中报道，褪黑素降低了百草枯诱导的小鼠PD中P-p53、Bax和caspase9的表达，并提高了p53的水平从而阻止了PD大鼠DA神经元的死亡 [25]。这些结果显示了褪黑素对细胞凋亡的调控作用，为PD患者DA神经元的凋亡提供了一种潜在的治疗靶点。

PD神经炎症主要是由于MPTP诱导小胶质细胞和星形胶质细胞的反复激活，最终通过旁分泌诱导DA神经元损伤。目前对于星形胶质细胞的作用机制尚不清楚，但过度激活的小胶质细胞可以诱发多种炎症因子释放 [10]，包括白细胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、NO等，释放的炎症因子最终可以诱发神经元发生损伤。至今为止，褪黑素对MPTP诱导的神经炎症的影响仍尚不清楚。R. Niranjan [26] 等人研究发现MPTP可以通过激活核因子kappa-B (NF-kB)来调节促炎细胞因子基因的mRNA表达，而褪黑素可以逆转这一过程。在R. Hardeland [27] 的研究中发现，褪黑素可以通过抑制促炎小体NLRP3的表达和NF-κB的激活，同时上调转录因子NF-E2相关因子2 (Nrf2)的表达起到抗炎作用。而在Bilici, D[28] 等人研究中发现，褪黑素是可以使NO和MDA表达水平显著降低，而这两种化合物都与炎症密切相关。褪黑素作为一种抗炎物质已经被大量研究和实验证实，其可通过减少粘附分子和促炎细胞因子抑制炎症发展，由于其良好的安全性，在未来可能会被广泛使用，特别是合并失眠的老年人群体。

帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种中枢神经系统变性疾病，中老年人常见，其病理改变为中脑黑质多巴胺(Dopamine, DA)能神经元的丢失，临床上以运动症状和非运动症状为主，其中睡眠障碍是PD最常见的非运动症状，包括日间过度思睡、RBD、不宁腿综合征等[29]。

目前，关于帕金森病引起睡眠障碍机制的研究尚不清楚，专家普遍认可的一种说法是可能与睡眠相关的解剖结构退行性改变有关，包括上行网状结构、中缝核、丘脑网状核、蓝斑核、下丘脑等。在中老年PD患者中非运动症状(睡眠障碍)常发生于运动症状之前，提示PD病变的睡眠解剖结构中可能包括中缝核(5-羟色胺)和蓝斑(去甲肾上腺素)，因为它们都是PD临床前期病变的重要区域。在L. K. Tholfsen[30]等人的研究中发现PD患者随着年龄增长，嗜睡的患病率可逐年升高，男性多于女性，且这些患者中绝大部分都曾有过不恰当的使用多巴胺激动剂治疗，这可能与中脑边缘回路中多巴胺能神经元病变，以及睡眠相关的神经元退行性改变相关。A. Videnovic [31] 的一项观察性研究发现，与没有白天过度嗜睡的PD患者相比，白天过度嗜睡的患者褪黑素昼夜分泌振幅大，这提示PD日间过度嗜睡与MT分泌失调相关。

RBD作为PD常见的睡眠障碍类型，目前比较公认的一线治疗方案是氯硝西泮和褪黑素，M. F. Vecchierini [32] 等人的研究中发现，MT在治疗PD-RBD患者过程中具有比氯硝西泮更好的治疗效果，且药效安全耐受性好，提前使用2 mg或5 mg褪黑素治疗RBD的患者主观睡眠质量得到明显的改善。B. F. Boeve [33]的一项观察性研究发现MT剂量为3~12 mg单药治疗或氯硝西泮辅助治疗对于控制或改善RBD症状是有效的，但是在对14名长期使用MT治疗RBD患者随访中发现5名患者出现了副作用，包括晨起的头痛、清晨过度嗜睡以及幻觉表现，这可能于过大使用MT剂量与有关。

关于MT对PD治疗是尚有争议的，原因是MT和多巴胺具有相互作用，褪黑素可以在某些特定的神经区域抑制多巴胺的释放(下丘脑、海马体、髓桥和视网膜)，同时在哺乳动物的纹状体也能观察到MT可以拮抗DA的活性[33]，因此在治疗PD中我们应针对患者个体化。