藥物設計

基于配体的药物设计（或间接药物设计）基于与已知生物靶标与确定分子结合的数据。这些分子可用于推测药效团模型，即分子中可结合靶标中最小且必要的结构片段[32]。同样的，构建生物靶标模型可基于与其结合的分子，同时该建模反之可用于设计与靶标相互作用的新化学实体（New chemical entity，NCE）。又或者，该建模还可归纳量化结构-活性关系（QSAR），即通过计算分子性质与实验测定的生物活性之间的关联度。这些QSAR关系还可继续通过计算机模拟迭代，以预测新的候选类似物的生物活性[33]。

基于结构的药物设计（或直接药物设计）可通过X 射线晶体学或核磁共振光谱学等方法获得的生物靶标的三维结构数据[34]。若靶标三维空间结构无法被测定，则可根据相关蛋白质的实验测定结构数据，以创建靶标的同源模型。通过生物靶标结构，可以使用化合物配体-靶标相互作用模型和药物化学家的直觉预测并设计高亲和力和选择性结合靶标的候选药物。又或者可以基于各种自动运算程序推选新的候选药物[35]。

当前基于结构的药物设计方法大致可分为三大类[36]：第一种方法基于小分子三维结构大型数据库以寻找可与受体结合的新配体分子，通过使用计算机快速对接（Docking）程序找到适合受体结合口袋（Binding pocket）的配体分子。这类方法称为虚拟筛选。第二类方法是通过新配体进行从头设计。在这类方法中，通过计算机模拟组装小分子片段并在结合口袋的空间约束下逐步构建形成整个配体分子，这些化学小分子片段可以是单个原子或分子结构碎片。这种方法的优点是可不被任何化学数据库中的结构所束缚，可进行较自由的结构创造[37][38][39]。第三类方法是通过评价结合腔内拟定的类似物，对已知配体进行不断优化[36]。

基于结构的药物设计的第一个步骤是识别结合位点[40][41]。结合位点的识别通常取决于靶标蛋白质上可结合小分子（配体分子）的凹面处，这些凹面位置可容纳与靶点结合所匹配大小的药物分子，而这些结合力强的分子也具有与配体结合的适当“热点（Hot spots）”如：疏水性表面结构、氢键结合位点等[40] [41]。

基于结构的药物设计通过应用分子识别原理，以蛋白质结构作为设计新配体的基础。药物设计中通常倾向选择与靶标选择性地高亲和力结合的分子，从而使得药物的效价更高而副作用更低。因此设计并获得潜在新配体的最重要原则之一是预测特定配体化合物与其靶标（或已知反靶标）的结合亲和力，并将该亲和力作为关键的候选药物选择标准。 [42]

Böhm开发了一种可早期用于通用经验的评分函数，该函数可用于预测配体与受体的结合能[43][44]。该经验评分函数如下：

${\displaystyle \Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{0}}+\Delta G_{\text{hb}}\Sigma _{h-bonds}+\Delta G_{\text{ionic}}\Sigma _{ionic-int}+\Delta G_{\text{lipophilic}}\left\vert A\right\vert +\Delta G_{\text{rot}}{\mathit {NROT}}}$ 其中：

• ΔG ₀ – 经验推导的结合能偏移，部分对应结合配体的平移和旋转熵的总体损失的结合能
• ΔG _hb – 氢键贡献的结合能
• ΔG _ionic – 离子相互作用贡献的结合能
• ΔG _lip – 亲脂性相互作用贡献的结合能，其中 |A_lipo |代表配体与受体之间亲脂性接触的表面积
• ΔG _{rot –} 配体结合时冻结（Freeze）可旋转配体键而导致的熵罚(Entropy penalty)

更为通用的热力学“主方程”如下： [45]

${\displaystyle {\begin{array}{lll}\Delta G_{\text{bind}}=-RT\ln K_{\text{d}}\\[1.3ex]K_{\text{d}}={\dfrac {[{\text{Ligand}}][{\text{Receptor}}]}{[{\text{Complex}}]}}\\[1.3ex]\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{desolvation}}+\Delta G_{\text{motion}}+\Delta G_{\text{configuration}}+\Delta G_{\text{interaction}}\end{array}}}$

• desolvation（去溶剂化）——将配体去溶剂化的的焓罚
• motion（运动）——当配体与受体结合时减少一定自由度的熵罚
• configuration （构象）——将配体置于其“活性”构象所需的构象张力
• interaction （相互作用）——配体与其受体发生溶剂化导致的焓增

以上的评分函数将整体结合自由能分解为已知的对结合过程很重要的独立分量。每个分量均反映配体与其靶受体结合过程中某种自由能的变化。主方程是这些分量的线性组合。根据吉布斯自由能方程，建立解离平衡常数K_d与自由能分量之间的关系。

不同的计算方法可用于估计主方程的每个分量。例如，配体结合的极性表面积变化可用于估算去溶剂化分量；配体结合时冻结可旋转键的数量与运动分量成正比；基于分子力学计算可估算构象或张力得分量；基于非极性表面的变化、形成氢键数等方法可估算相互作用分量。在实际的药物发开过程中，主方程的各个分量部分使用多元线性回归拟合实际的实验测试数据。这可以通过包括多个配体和受体的多样化训练集进行，以生成准确性较低但更通用于“全局设计”的模型，或者使用单一且更受限的配体与受体生成相较更准确却通用性较低的“局部设计”模型 [46]。