肌萎缩性脊髓侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症的早期症状很难以察觉。[17]最早期的典型症狀通常是肌肉明顯的无力或/和萎缩。其他顯性的症狀包括吞嚥困難、痉挛或牵涉的肌肉僵硬。肌无力會影響四肢；或/和出現說話含糊和带鼻音的現象。肌萎缩侧索硬化症早期出现哪些症狀取決於最先受到影響的運動神經元是哪些。大約75%的患者罹患的是“四肢起病型”肌萎缩侧索硬化症，即首发症狀出現在手臂和腿部。腿起病型患者會出現走路或跑步時跌到或絆倒，走路时明显拖腿而行。臂起病型患者在做一些需要灵巧手工的事时可能会遇到困难，如扣衬衫的扣子、写字或把钥匙插入锁中。少数患者這些單手或單腳的症狀會維持較長的一段時間，被稱為單體肌萎縮。

另外约25%的患者罹患的是“延髓起病型”肌萎缩侧索硬化症，即以說話障礙或吞嚥困難为首要表现。說話開始變得含糊、帶有鼻音或失语。其他症狀包括吞嚥困難和舌頭喪失灵活性。很少一部分患者属于“呼吸起病型”肌萎缩侧索硬化症，即支持呼吸的肋間肌最先受到影响。也很少一部分患者可能伴随出现額葉癡呆症，並最終發展為其他更典型的症状。

隨著病情的發展，病人開始出現運動、吞嚥和構音障礙。上運動神經元受影響的症狀包括肌肉僵硬和痙攣、誇張的反射（反射亢進）以及過度的嘔吐反射。一個被稱為「巴賓斯基反射」的異常反射也是上運動神經元受損的表現。下運動神經元退化的症狀包括肌肉无力和萎縮，可见的短暂的皮下肌肉抽搐（颤动）。大約15-45%的病人經歷假性延髓症狀——一種被稱為「情緒不穩」的神經系統疾病，症狀包括無法控制的大笑、哭泣或微笑。一個人只有在同時出現上下運動神經受損的症狀而又沒有其他的病因時，才应被診斷為肌萎缩侧索硬化症。

雖然發病的順序和程度因人而异，但是大部分病人最終都會無法行走或使用他們的雙手和手臂。他們也會喪失說話和吞嚥食物的能力，並最終需要依靠被稱為BiPAP的便攜式呼吸機。病情發展的程度可以《肌萎缩侧索硬化症功能評定量表修訂版》（ALSFRS-R）來衡量。該測量方式是一個包含12個項目的臨床訪談或自我報告的問卷調查，评分為0分（重度殘疾）至48分（功能正常）。雖然有極少病人的發病過程緩慢，但是平均而言，病人每個月會喪失大約0.9的。一份對醫師的調查表明，他們認為20%的減少才會有臨床意義。[18]不管哪部分機體首先受到影響，肌肉的无力和萎縮都會隨著病情的發展而蔓延到其他肢体。腿部起病的患者通常會從先發病的一隻腿蔓延到另一隻腿，而延髓起病的患者通常病症會先蔓延到手臂，再到腿。

40歲以下[19][20]、輕度肥胖[21]、並只有一肢起病、主要有上運動神經元症狀的病人的病程會比較慢。相反，延髓起病、呼吸系統起病或前額葉癡呆起病的病人病程發展較快[22]。

CX3CR1等位基因突变也會影響病人病程和存活的時間。[23]

雖然呼吸机可以緩解呼吸問題並延長生存期，但是卻不會減緩肌萎缩侧索硬化症的病程。大部分肌萎缩侧索硬化症患者從病發開始3至5年内死於呼吸衰竭。從發病到死亡的中位生存時間为39個月，只有約4%的病人存活超過10年。[24]美国吉他手傑森·貝克於1989年發病至今，而英国物理學家史蒂芬·霍金存活了55年[25]，他們都是十分罕見的病例。

咀嚼和吞嚥困難都會增加進食的難度，以及窒息和將食物吸入肺部的風險。在患病的晚期，吸入性肺炎會加重，而保持正常的體重也會越加困難，並有可能需要通過插管進食。隨著膈肌和肋間肌的无力，呼吸也會開始衰弱。肺功能指標，比如肺活量和吸氣壓力都會下降。呼吸起病患者，這些症狀可能在四肢發病前出現。

在患病的最後期，控制眼球運動的動眼神經以及眼外肌也會被影響。眼球運動直到最後期才受到影響很大一個原因是骨骼肌與眼外肌的差异。最終，病人的情況可能類似閉鎖綜合症。[26]

肌萎缩侧索硬化症患者可能会难以进行自发、快速的眼球移动。眼动速度会减慢，并且平滑追踪眼动和收敛性眼动也会出现问题。[27]通过检测前庭眼反射可以帮助识别这些问题。眼电图（EOG）技术可以测量视网膜的静息电位。EOG结果显示患者表现出了与疾病进展相关的渐进的变化，并为疾病进展对眼部运动的影响提供了临床评价度量标准。此外，EOG也许可用于眼睛问题的早期检测。[28]

眼外肌的胚细胞系不同于体节衍生的肌肉的胚细胞系。眼外肌很独特，因为它们在人的一生中会持续不断地重塑并保持个体随着年龄增长也能一直拥有活跃的卫星细胞。眼外肌明显有着比四肢骨骼肌更多的生肌前体细胞。[29]

大約5%-10%的肌萎缩侧索硬化症來自家族遺傳。[5]总而言之，第一近亲中存在一个肌萎缩侧索硬化症患者，患病的风险则增加1%。[30][31]

21號染色體上的一個超氧化物歧化酶基因突变與20%家族遺傳性肌萎缩侧索硬化症相關，佔全部病例的2%。[32][33][34]這個一突变通過常染色体显性遗传方式傳遞的，并有一百多種不同的突變类型。引發肌萎缩侧索硬化症的最常見突變是SOD1基因突變。多見於北美患者；其特征是从发病到死亡的病程极快。在斯堪的納維亞國家中最常见的突变是D90A-SOD1突变，其所造成的肌萎缩侧索硬化症病程較慢。且患者的存活时间平均可达11年。[35]

2011年，一種六核苷酸重複序列的基因異常被發現於名為C9orf72的區域。這種突變被認為與肌萎缩侧索硬化症-額葉癡呆症肌萎（ALS-FTD）有聯繫。[36]6%的歐洲白人病例与此突变相關。這個基因出现于菲律賓的後裔中。[37]

UBQLN2基因在细胞中编码泛醌蛋白2，该蛋白是泛醌蛋白家族中的一种并能控制泛素化蛋白的降解。UBQLN2突变可阻碍蛋白质降解，导致神经退行性疾病，伴X染色体显性遗传肌萎缩侧索硬化症及肌萎缩侧索硬化症/痴呆。[38]

一些基因突变已被证实与多种类型的肌萎缩侧索硬化症相关。已知的联系有：

在1993年，科学家们发现基因（SOD1）突变所生产的铜/锌超氧化物歧化酶（SOD1）与约20%的家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症相关。该酶是一种很强的抗氧化剂，能保护机体免受来源于线粒体的自由基损伤。自由基是细胞在正常代谢过程中产生的高度活性分子。自由基可积聚并导致细胞内DNA和蛋白质的损伤。到目前为止，超过110种不同的SOD1突变已被发现与代谢失调相关，其中一些（如H46R）有一个很长的临床过程；而另一些则异常迅猛，如A4V。若氧化应激防御失败，细胞则会走向凋亡。

SOD1缺陷可能是一种功能性缺失或增添。SOD1功能性缺失可能导致自由基积累。SOD1功能性增添则可能在其他方面作为毒物。[45][46]

利用转基因小鼠研究SOD1在SOD1变异导致的家族性肌萎缩侧索硬化症中所扮演的角色方面已经取得了一些理论成果。SOD1基因完全缺失的小鼠通常不会罹患肌萎缩侧索硬化症，尽管会表现出与年龄有关的肌肉萎缩加速和寿命缩短。这表明SOD1变异产生的毒蛋白会导致功能的增益而不是缺失。另外，蛋白质聚集已被发现是家族性和散发性肌萎缩侧索硬化症的共同病理特征。有趣的是，存在SOD1突变的小鼠（最常见的G93A突变），突变SOD1的聚集体（错误折叠蛋白的积累）只出现于病变组织中，更多检测于运动神经元的变性过程中[47]。突变SOD1的总积累被怀疑会通过破坏线粒体、蛋白酶体、蛋白质折叠的分子伴侣或其他蛋白质而引起细胞功能受损[48]。以上任何一个环节如果被证实，将大大增加聚集体涉及突变SOD1毒性理论的可信度。批评人士指出，在人体中由SOD1突变导致的病例仅仅占所有病例的2%左右，并且发病机制可能不同于这些少数情况。到目前为止，ALS-SOD1小鼠仍然为临床前研究该疾病的最好模型，但人们也希望能开发更多有用的模型。

已存为科学界和公众提供有关肌萎缩侧索硬化症遗传学最新信息的在线数据库ALSOD。这一网站最初是在1999年为SOD1基因而开发的，但逐渐升级为包括了超过40种与肌萎缩侧索硬化症相关的基因。

目前大约90%的病例没有家族病史，即不能明确病因。尚不确定的潜在病因包括头部外伤，兵役，频繁用药和参与身体接触性运动。

研究还集中于谷氨酸在运动神经元变性中的作用。谷氨酸是大脑中的一种神经递质。科学家发现与健康人相比肌萎缩侧索硬化症患者的血清和脑脊液中的谷氨酸含量更高[33]。利鲁唑是目前唯一的经FDA批准用于治疗肌萎缩侧索硬化症及目标谷氨酸运载体的药物。它对患者生存只有少量的影响，然而研究表明过量的谷氨酸并不是导致疾病的唯一原因。

某些研究表明在少数ALS病例中，尤其是运动员，其患病与富含支链氨基酸的饮食，常见导致细胞过度兴奋的膳食补充剂之间存在联系。所提出的潜在机制是细胞过度兴奋导致了细胞对钙的吸收增加，进而导致了对钙缓冲能力极差的神经细胞死亡。[49][50]

一些证据支持超氧化物歧化酶1（SOD1）蛋白在错误折叠传播上类似于朊毒體。[51]同样，也有人提出蓝藻毒素β-甲基-1-丙氨酸（BMAA）的结合导致了其他脘状蛋白质错误折叠的传播。[52][53]

另一个非常常见的病因是运动神经元系统病变，诸如额颞叶。[54]这些地方的病变经常在早期就可表现出功能缺损的迹象，这一点可用来预测运动功能丧失的方向，同时这也是造成了肌萎缩侧索硬化症恶化的原因。 肌萎缩侧索硬化症的病理变化在出现任何明显的迹象或症状前就已存在。[54][55]在病程中，大约三分之一的运动神经元在肌肉萎缩变得明显之前就已死亡。[55]

对其他一些潜在原因，包括化学品接触，电磁场暴露，职业因素，身体创伤和电击，也已进行了调查，但并未达成一致的结论。[56]

尽管共享复原的固定序列，眼外肌（EOMs）仍和骨骼肌表现出不同的特点。以下是眼外肌不同于骨骼肌运动单位的特性。[58]

• 一条神经纤维只与一条或两条肌纤维连接
• 尽管肌梭丰富但无眼的牵张反射
• 无反回性抑制
• 无特殊的快肌或慢肌
• 所有的眼部运动神经元同等的参与所有类型的眼球运动——没有专门用于扫视或平滑追踪的神经元

正常的眼外肌和患者的眼外肌之间也发现存在差异。来自尸体捐赠者的眼外肌相比于四肢肌肉能保存其细胞结构。正常的眼外肌由面向眼球的中心整体层（GL）和面向眼睑壁的薄眼睑层（OL）组成。受肌萎缩侧索硬化症影响的眼外肌也能保存GL和OL组织。 眼外肌具有神经营养因子——脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），这些神经营养因子能保存受肌萎缩侧索硬化症影响的眼外肌。[59]层粘连蛋白是一种通常存在于神经肌肉接头（NMJ）的结构蛋白。Lnα4一种是层粘连蛋白亚型，是骨骼肌神经肌肉接头的标志。肌萎缩侧索硬化症患者显示能保持眼外肌神经肌肉接头Lnα4的表达，但这种表达在此人的肢体肌肉神经肌肉接头中是不存在的。[60]层粘连蛋白的表达可能在保护肌萎缩侧索硬化症患者眼外肌的完整性中起了作用。散发性肌萎缩侧索硬化症（sALS）患者细胞内钙水平增加，导致神经递质释放的增加。散发性肌萎缩侧索硬化症患者体内血清的被动转移增加了脊髓中自发递质的释放，但不是眼外肌终端[61]；因此，眼外肌被假定能耐受肌萎缩侧索硬化症导致的生理环境变化。

然而，研究者也注意到了一些现象。相比于同龄的健康者，肌萎缩侧索硬化症患者的眼外肌纤维尺寸更大。眼外肌的病变特征表现为集中和分散萎缩以及纤维肥厚，但眼外肌损伤与来自同一供体的四肢肌肉相比显著偏低。这些眼外肌还表现为在脂肪和结缔组织增生以补偿失去及萎缩的肌肉纤维。[59]在肌萎缩侧索硬化症患者中也出现了眼肌麻痹，在眼球运动核中以及附近的神经元损失。[27]此外，眼外肌纤维的肌球蛋白重链成分也发生了变化，表现为中心整体层正常表达的MyHCslow缺失，薄眼睑层不包含通常表达的MyHCemb。这种变化也许代表神经支配模式的变化，可能包括不同类型的运动神经元出现神经再支配，或缺失多个神经支配。眼外肌仅发生为MyHCslow和MyHCemb的变化，使得眼外肌纤维的成分相对正常。因为眼外肌通常是高度支配，任何去神经支配都可由邻近轴突补偿。[59]

乳酸是糖酵解的最终产品，可导致肌肉疲劳。乳酸脱氢酶（LDH）可发挥双重功能，并能够将乳酸氧化为丙酮酸，从而被三羧酸循环利用。在眼外肌中，乳酸通路能够在活动量增加的情况下能维持肌肉收缩。因此，眼外肌中高活性的乳酸脱氢酶被认为可抵抗肌萎缩侧索硬化症。[62]

肉桂酸是乳酸运输和摄入以耐疲劳性的外源乳酸的抑制剂。肉桂酸能够引起眼外肌疲劳，同时减少眼外肌耐力和残余力量；然而，肉桂酸对腿部的趾伸长肌没有影响。相比之下，以外源乳酸代替葡萄糖代谢增加了趾伸长肌的疲劳状况，而非减轻。眼外肌的易疲劳性仅在当外源性乳酸和肉桂酸酯共同取代葡萄糖时才会显现出来。[62]

利鲁唑是可略微提高肌萎缩侧索硬化症患者生存率的药物。[73]其可延长数月生存期，并可能对延髓起病型患者延长生存期更有效。利鲁唑还可以推迟患者恶化至需要机械通气支持。服用利鲁唑的患者必须监测肝损害（发生于约10%的用药患者）。[74]利鲁唑由美国食品药品监督管理局批准，并由英国国家卫生与临床优化研究所推荐。但利鲁唑不能修复已有的运动神经元损伤。[75]

而Nusinersen為近期研發的新藥，是第一個用於治療脊髓性肌肉萎縮症及肌萎缩侧索硬化症的藥物。Nusinersen是一種反義寡核苷酸藥物，能夠藉著穩定SMN的信使核糖核酸來提升SMN蛋白的生產量。它能降低患者的死亡率以及因疾病失去呼吸功能的風險，並能改善患者的運動功能。2016年12月nusinersen在美國通過優先審查後取得上市許可，稍後在歐洲聯盟、加拿大、巴西、日本、南韓、紐西蘭等國也被核准為處方藥。Nusinersen在美國與歐盟都被視為孤兒藥。Nusinersen 因為其高昂的價格受到一些批評。基於成本考量，歐洲有部分國家雖然已經核准其上市，但目前並沒有將其列為脊髓性肌肉萎縮症的常規治療方法。

其他药物可用来帮助减轻疲劳，缓解肌肉痉挛，控制痉挛状态，减少过多的唾液和痰。药物也可以帮助患者缓解疼痛，抑郁，睡眠障碍，吞咽困难，便秘等症状。巴氯芬和安定（地西泮）常被用来控制肌萎缩侧索硬化症引起的痉挛，当肌萎缩侧索硬化症患者出现吞咽口水困难时，可用苯海索或阿米替林。[14]

当协助呼吸的肌肉逐渐衰弱，可通过协助通气（间歇正压通气，双水平正压通气（BiPAP），或双相胸甲通气（BCV））辅助呼吸。这些装置通过这些直接应用于面部或身体可人为地增加患者的肺功能。当肌肉无力维持氧气和二氧化碳的水平时，这些设备就必须全天使用。双相胸甲通气可通过高频振荡及积极的呼气性呼吸协助，有增加清除呼吸道分泌物的优势。[76]人们最终可能会考虑机械通气的方式（呼吸器），即使用机器帮助肺收缩和膨胀的方式。为了使得效果更加理想，可能需要从鼻或口连接一个管子至气管。若要长期使用，这可考虑通过氣管切開術，用一个塑料呼吸管通过颈部的开口直接插在病人的气管上。

当患者及家属决定是否及何时使用以上某一方法时，应该考虑以下几个方面。通气设备对患者生活质量的作用及所需费用因人而异。尽管呼吸支持可以缓解患者的呼吸问题并延长生存期，但它并不能阻止肌萎缩侧索硬化症病程。在作出进行通气支持的决定前，患者需充分了解这些因素以及不能移动对生活造成的长期影响，并应对生活质量问题进行深入讨论。

运用双水平正压通气的外部通气设备常被用于支持呼吸，最初用于晚上，之后也用于白天。 双水平正压通气的使用（更多时候被称为无创通气，NIV）只是一个暂时性治疗措施，在BPAP失效前，患者需决定是否进行气管切开术并长期机械通气。关于这一点，一些患者选择了姑息治疗。

物理治疗在肌萎缩侧索硬化症患者的病情改善上起到了很大作用。具体来说，物理及职业治疗师可以设定康复目标，并通过延长力量衰退的时间，维持耐力，减缓疼痛，预防并发症的发生，促进功能自理能力等方面提升肌萎缩侧索硬化症患者的身体素质。[77]

職能治疗和特殊设备等辅助技术也可以提高患者在肌萎缩侧索硬化症进程中的自理和安全。温和的低强度有氧运动，如日常生活自理活動、散步、游泳、骑自行车都可以锻炼未受影响的肌肉，改善心血管健康，并可帮助患者对抗疲劳和憂鬱。由職能治療師設計的功能性运动和關節伸展可以帮助患者预防痛苦的痉挛和肌肉的缩短（挛缩）。职能治疗师可協助病患在肌肉無超過负荷的情况下得到锻炼。他们建议使用如坡道、吊带、代步车、卫浴设备（淋浴椅，廁所扶手等）和轮椅来帮助患者轉位移动。职能治疗师可以提供或推荐设备并且可调整使人们能安全地自理日常生活。

说话困难的肌萎缩侧索硬化症患者或许能够在语言病理学家那里获得帮助。这些专业保健人员可以教病人自适应策略，如一些能帮助他们说话更响亮、更清楚的方法。随着肌萎缩侧索硬化症恶化，语音病理学家会推荐使用一些强化和替代性交流的设备，如扩声器，语音发生装置（或语音输出通信设备）和/或低技术含量的通信技术，如字母板或是/否的信号。

肌萎缩侧索硬化症患者患者和护理人员可以向营养师学习如何计划和准备大量的小餐，保证每天可提供足够的热量，纤维和流质食物以及如何改善吞咽困难。患者可能已经开始使用吸痰器来吸除多余的液体或唾液以防止窒息。职业治疗师可以协助推荐一些适合的设备使患者自我进食更容易些。语言病理学家可推荐一些食物，以迎合他们特殊的缺陷和能力。当患者不能通过自主进食而摄取足够营养时，医生可以建议使用胃管。使用胃管可以减少因将液体吸入肺部而引起窒息和肺炎的风险。进食管不会带来疼痛，也不会妨碍病人自主进食。

研究人员表示，“肌萎缩侧索硬化症患者长期能量摄入不足，建议增加能量摄入”[78]并伴有严重的食欲不振[79]。有关动物[80]表明，应鼓励肌萎缩侧索硬化症患者消耗尽可能多的热量，且不要限制他们的热量摄入。截至2012年，对于体重减轻的管理依旧存在"干预措施缺乏坚实的诊据"的问题。[81]

社会工作者、家庭护理和临终关怀护理師会帮助肌萎缩侧索硬化症患者，他们的家人和照顾者应对医疗、情感、经济方面的问题，特别是在疾病的晚期。社会工作者可提供，如经济援助、安排律师，准备遗嘱、为病人和医护人员的寻找支持团体等方面提供支持。家庭护士不仅可以提供医疗保健，而且会教导照顾者如何使用呼吸器、喂食，及在移动病人时避免皮肤疼痛问题和挛缩。家庭临终关怀护士会咨询医生，以确保适当的药物治疗，控制疼痛，和其他会提高希望留在家里的患者的生活质量。家庭临终关怀团队也对病人及照顾者就临终问题提供专业咨询。

肌萎缩性侧索硬化症的学名来源于希腊文“amyotrophia”：其中“a-”表示“不”，“myo”指“肌肉”，trophia意思是“营养”；因此“amyotrophia”表示“没有肌肉营养”，描述了患者肌肉组织的萎缩特征。脊髓横向识别领域是受影响的神经细胞所在部位。在这一地区的退化会导致疤痕或硬化。