抗体

抗体的单体是一个Y形的分子，有4条多肽链组成。其中包括两条相同的重链，以及两条相同的轻链，之间由双硫键连接在一起[17]。每一条链均由称为免疫球蛋白结构域的多个结构域所组成。每一个结构域大约包含70至110个氨基酸，并根据大小和功能分门别类。例如可变域IgV以及恒定域IgC）[21]。它们的折叠方式很特别：通过两次β折叠将另一条链卷入其中形成三明治状，互相之间通过半胱氨酸和其它带电荷氨基酸紧密结合。

哺乳动物的免疫球蛋白重链有5种，分别用希腊字母记为：α、δ、ε、γ以及μ[2]。根据重链类型的不同，抗体被分为不同的种型，它们被发现依序分别存在于抗体IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM中[1]。不同的重链其大小和组成各不相同：α和γ大约有450个氨基酸组成，而μ和ε大约有550个氨基酸组成[2]。

1. 抗原结合区（Fab）
2. 抗原结晶区（Fc）
3. 蓝色的重链有一个可变区（V_H），紧随其后的一个恒定区（C_H1），一个枢纽区，以及另两个恒定区（C_H2 and C_H3）组成
4. 绿色的轻链包含一个可变区（V_L）以及一个恒定区（C_L）
5. 抗原结合点
6. 枢纽区.

在鸟类的血液和蛋清中，还发现了被称为IgY的血清抗体种型。这种抗体种型和哺乳动物的IgG有很大的区别。然而在一些旧资料，甚至是生命科学商业产品的网站上，仍然称之为IgG。这是错误的，并且容易引起混淆。

每一条重链有两个区域：恒定区与可变区。同种型的抗体，其恒定区都是一样的，但不同种型之间该区域是不相同的。例如：γ、α以及δ型重链由三个免疫球蛋白结构域串联而成，并且还有一个用于增加弹性的铰链区；而μ及ε型重链则包括四个免疫球蛋白结构域[2]。不同B细胞所生产抗体的重链可变区是不同的，但是同一个B细胞及其克隆体所生产的不同种型抗体的可变区则是完全相同的。重链的可变区由一个结构域组成，包含大110个氨基酸。

免疫球蛋白轻链由大约211至217个氨基酸组成[2]，分为两个结构域，分别是恒定区和可变区。哺乳动物的轻链有两种，分别命名为λ（lambda）和κ（kappa）[2]。每一个抗体的两个轻链的恒定區永远是完全相同的，例如对于哺乳动物而言，同一个抗体要么是λ型，要么是κ，不会同时存在。在如软骨鱼纲（鲨鱼）及真骨下纲的低级脊椎动物中，还可发现其它类型的轻链，如ι（iota）型。

抗体的某些部分具有独特的功能。比如说Y形的臂区，包含了两个可以结合抗原的位点，是识别外来物的关键所在。该区域被称为Fab区，即抗原结合区段（fragment, antigen binding）。无论是重链还是轻链，抗原结合区段均包括一个可变区与一个恒定区[22]，其中可变区的互补位成型于抗体单体氨基酸链的末端。可变区又被称为F_V区，是与抗原结合的最关键区域，无论是轻链还是重链都包含该区域。实际上可变区的变化并非随机或者均匀散布的。更具体的说，这些变化分布在三个可变的β折叠-转角上，该区域被称为互补决定区（Complementarity Determining Region，CDR），也叫做高变区。乔西亚（Chothia）等人[23]，以及后来的诺斯等人[24]对互补决定区的结构进行了归类。在免疫网络理论中，每个抗体的互补决定区又被称为独特型或者基因型。适应性免疫系统的适应过程，就是依靠有各个独特型之间的互动来进行调整的。

Y形结构的基座的作用是调节免疫细胞的活动，该区域被称为Fc区(Fragment crystallizable region，可结晶区域片段)，由两条重链组成。根据抗体类型不同，该区域的每一条重链由2个或者3个恒定结构域组成[2]。因此，Fc区可通过与特定类型的Fc感受器，或者其它免疫分子如补体蛋白质相结合，来确保每个抗体可对一特定抗原产生一个正确的免疫应答。通过这一过程，可引发不同的生理学效果，包括识别调理颗粒、细胞溶解，以及肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的脱颗粒过程[17][25]。

当补体与细菌结合形成补体级联时，也是一种能和抗体结合的抗原。当抗体的Fv区与之结合时，会激活典型的补体系统[27]。这将会通过两种途径消灭该细菌[4]：第一种途径是通过抗体与补体的结合在微生物上作标记，使得噬菌細胞受到补体级联所产生的特定的补体的吸引，并通过一个叫做噬菌作用的过程吞噬细菌；第二种途径是通过形成一种叫做补体膜攻击复合物的补体抗体复合物来直接杀死细菌[28]。

为了阻止病原体在细胞外进行复制，抗体通过与之结合而将其聚集在一起，即凝集。由于抗体至少拥有两个互不结合位，因此理论上它可以与不只一个相同类型的抗原相结合。通过对病原体的覆盖，抗体可以激活能识别该抗体Fc区的细胞的效应作用[4]。拥有可以识别覆盖病原体的抗体Fc区的细胞，可以和IgA、IgG以及IgE型抗体的Fc区发生互动。某一特定细胞上的Fc区感受器遇到特定的抗体后，会引发该细胞的效应作用，例如：吞噬细胞会进行吞噬，肥大细胞和中性粒细胞会脱颗粒，而自然杀伤细胞会释放细胞因子和细胞毒素等化学物质。这些作用最终会导致入侵微生物的解体。Fc区感受器是种型敏感的，因此可使得免疫系统具备更高的灵活性，当不同的病原体入侵时可以仅仅触发正确的免疫机制[2]。

抗体上的抗原結合位可與抗原結合而将其聚集在一起，即凝集反應。由于抗体至少拥有两个抗原结合位，因此理论上它可以与不只一个相同类型的抗原相结合，使其抗原－抗體複合體更容易被吞噬細胞吞噬。若為可溶性抗原，則抗體能以形成抗原－抗體複合體的方式大大增加其分子量，使其溶解度降低而沉降於血管壁上，最後被吞噬細胞清除。

人类及高级灵长类动物还可以在病毒入侵之前，在血液中释放中和抗体。中和抗体是指那些在任何感染、接种疫苗、接触任何外来抗原或者接受被动免疫之前，即已被制造和释放出来的抗体。这类抗体可以在适应性免疫响应被启动之前，激活经典的补体路径，来消解有包膜的病毒颗粒。许多中和抗体的目标抗原是双半乳糖α(1,3)-半乳糖（α-Gal），后者通常出现在糖基化的细胞膜蛋白的糖基终端上，也是人类消化道中细菌的代谢产物[29]。通常认为异种器官移植所引起的排斥，部分是由接受移植者血清中流动的中和抗体和移植器官上的α-Gal抗原结合造成的[30]。

图中红色部分是重链中的互补决定区(PDB 1IGT)

染色体当中用于编码抗体的基因座范围很广，其中包含了编码各个结构域的基因。其中编码人类重链的基因座（IGH@）位于第14号染色体，而编码λ和κ型轻链的基因座（IGL@和IGK@）则位于第22号染色体和第2号染色体。重链和轻链中均存在的可变区，在不同的B细胞所产生的抗体中是不一样的。控制这些差异的三个转角被称为超变区（HV-1、HV-2及HV-3），又称为互补决定区（CDR1、CDR2及CDR3）。编码重链部分的基因座包含了65种不同的可变区基因，通过将这些基因与其它结构域的基因相组合，就可以产生高度差异的大量不同抗体，这一组合过程被称为V(D)J重组过程[34]。

免疫球蛋白重链的V(D)J重组的简要说明

体细胞的免疫球蛋白重组又被称为V(D)J重组，该过程可导致可变区发生独特的变化。免疫球蛋白中每一条重链和轻链的可变区是由若干个基因片段（亚基因）所编码的，这些片断分别被称为可变段（V）、多样段（D）以及连接段（J）[33]。这三种片段均存在于编码重链的基因片段中，而编码轻链的基因片段中只存在V和J段。在哺乳类动物的基因中，V、D和J段的重复基因序列串联在一起。骨髓中正在发育的B细胞，通过随机选择和组合V、D及J段各一段（轻链没有D段），来产生免疫蛋白的可变区。由于每段都有多个不同的拷贝，各段之间还存在不同的组合方式，因此抗体的可变区可以产生数量巨大的变化。正因有如此数量巨大的不同抗原结合位，所以可以产生对大量不同抗原具有特异性的抗体[8]。有趣的是，λ型轻链免疫球蛋白的某些亚基因（例如V2家族）的重排，和miR-650微RNA的活耦联，而后者则对B细胞的生化特性进一步发挥影响[35]。

在B细胞通过V(D)J重组过程产生了一个具备功能的免疫球蛋白之后，它就不可以再产生任何其它形状的可变区了，这一过程称为等位基因排斥。因此，每一个B细胞仅能产生某一种相同可变区的抗体[2][36]。

详细请参见：体细胞超突变与亲和力成熟过程

B细胞被抗原激活之后，将会迅速的增殖。在快速增殖的过程中，编码重链及轻链可变区的基因，会通过一种称为体细胞超突变过程，发生非常高概率的点突变。体细胞超突变会使得每一次细胞分裂，在基因的可变区中会产生大约一个核苷酸的变化[9]。这一过程将导致每一个子代B细胞会与亲代的DNA，在抗体氨基酸链的可变区部分产生细微的差异。

这种突变方式可以增加抗体池的多样性，并且对抗体与抗原的亲和力产生影响[37]。例如，突变的子代中，某些所产生的抗体与抗原结合的能力，比亲代所产生的抗体相比反而变弱了（亲和力下降），但另一些则可能变强了（亲和力增强）[38]。那些表达亲和力更强的抗体的B细胞，会在与免疫系统其它部分的交互过程中，获得比较弱者更强的生存信号，后者会逐渐因为凋亡作用而消失。这种使得生产的抗体逐渐增加结合亲和力的过程，就是亲和力成熟过程。亲和力成熟过程发生在已发生过V(D)J重组后的成熟B细胞上，并需要辅助T细胞的帮助[39]。

种型转换的重组机制，使得活化的B细胞可以进行种型转换。

免疫种型转换是在活化后的B细胞中发生的一个生物学过程，该过程使得细胞可以产生不同种型的抗体，如IgA、IgE及IgG等[8]。不同种型的抗体及其效应作用，是由免疫球蛋白重链中的恒定区决定的。最开始的时候，初始B细胞僅表达抗原结合区域相同的膜结合形态IgM和IgD抗体。而在活化之后，由于不同种型的抗体仅应对特定的功能，B细胞会根据清除抗原所需要的功能，选择生产具备IgG、IgA或者IgE效应作用的抗体。通过种型转换，从同一个活化B细胞分裂出来的子代细胞就可以生产不同种型的抗体。在种型转换的过程中，只有重链的恒定区发生了改变，而可变区则没有发生任何改变，因此所针对抗原的特异性也不会发生改变。因此，同一个B细胞的子代都能生产针对同一抗原的抗体，但却可以对各种抗原状况提供恰当的效应作用。生产哪一种型的抗体，是由B细胞所处环境中存在的细胞因子类型所决定的[40]。

生产抗体种型的转换，是通过一种称为种型转换重组（CSR）的机制对编码重链的基因座进行重组来完成的。该机制依赖被称为“交换区”的保守核苷酸模体，该模体存在于除δ链以外其它重链恒定区基因的上游DNA序列中。通过一系列酶的作用后DNA链的两个特定交换区被剪断[41][42]，然后通过非同源性末端接合的过程，将可变区外显子与需要的恒定区如γ、α、ε链重新接合在一起。通过该过程，一段编码抗体的基因即可产生不同种型的抗体[43]。

若抗体对相同的抗原或抗原表位具特异性，则称为单特异性抗体（monospecific Ab）[44]、特效抗体、单效抗体；若抗体对两不同抗原或在相同抗原上的两不同表位具亲和力，则称为双特异性抗体[45][46]。若一群抗体对不同抗原或微生物具亲和力，则称为多价抗体（polyvalent Ab）[47]或非特异性抗体（unspecific Ab）、非特效抗体、多效抗体。如无特殊标示，静脉注射免疫球蛋白的有效成分即含各种不同的非特异性（非特效）多克隆丙种免疫球蛋白（polyclonal IgG）。而单克隆抗体则是单个B细胞产生的相同抗体，也是对单个抗原表位特异亲和的单特异性抗体（单效抗体）。

检测特定的抗体是一种常见的医学诊断方式，而血清学方面的应用便依赖于此[48]。以某种疾病的生化检查方法为例[48]，可通过对血液中人類疱疹病毒第四型或者莱姆病抗体的滴定量来判断是否患病。如果被检测者的血液中没有发现这种抗体，则此人要么没有被感染，要么即使被感染也是很早以前的事情了——那些记忆B细胞都已消解殆尽了。在临床免疫学中，通过浊度测定法（或者比浊法）对各种免疫球蛋白的水平进行测定，以了解患者的抗体情况[49]。对于肝脏发生损伤但尚未确诊的患者检查何种免疫球蛋白升高情况，有的时候有助于找出问题的原因[1]。例如，IgA升高可能意味着酒精性肝硬化，IgM升高可能意味着病毒性肝炎或者原发性胆汁性肝硬化，IgG升高则可能是由肝硬化、病毒性肝炎或者自體免疫性肝炎的征兆。患有自體免疫性疾病的患者，通常会存在自身细胞抗原表位相结合的抗体，大部分患者可通过血液检查检测到。而通过抗体直接对红细胞的表面抗原进行抗人球蛋白测试，则可以确诊免疫所致的溶血性贫血[50]。抗人球蛋白测试也用于输血之前的抗体筛查准备工作，以及产前孕妇的抗体筛查[50]。在实践中，基于对抗原抗体复合物的免疫检测手段被用来诊断所感染的疾病，这些手段包括：酶联免疫吸附试验、免疫荧光染色法、西方墨点法、免疫扩散法、免疫电泳法以及磁性分离酶联免疫分析等。抗人绒毛膜促性腺激素抗体被用于非处方妊娠检测，如早孕试纸等。特定的单克隆抗体疗法被用于治疗诸如类风湿性关节炎[51]、多发性硬化症[52]、银屑病[53]等疾病。此外，单克隆抗体还被用于治疗诸如非霍奇金氏淋巴瘤[54]、大肠癌、头颈部癌以及乳腺癌等多种癌症[55]。某些如伴性遗传无丙种球蛋白血症以及低丙种球蛋白血症的免疫缺陷会导致部分甚至全部抗体的缺失[56]。这种类型的疾病，通常是通过向病患注射包含抗体的人或动物血清、混合免疫球蛋白或者单克隆抗体等方式，建立短期的被动免疫力的手段进行治疗的[57]。

Rh因子，又称为RhD抗原，是一种可存在于红细胞表面的抗原。Rh阳性（Rh+）的个体，其红细胞表面存在Rh抗原，而Rh阴性（Rh-）个体的红细胞表面则不存在这种抗原。正常的分娩过程，或者分娩创伤，或者怀孕过程中的并发症，都可能导致胎儿的血液进入母亲的免疫系统中。这种血液混合的情况，可能会导致Rh阴性的母亲，产生针对Rh阳性婴儿的血细胞抗原的抗体。这将导致剩下的孕期，以及未来的怀孕过程产生新生儿溶血症的风险[58]。

Rh_o(D)是对人类RhD抗原特异的抗体[59]，是避免上述情形发生的产前治疗方案之一。对怀有RhD阳性胎儿的RhD阴性母亲来说，在接触到RhD抗原之前，或者至少在刚接触之时，通过给予RhD抗体的治疗方案是非常必要的。通过注射这种抗体，可以迅速有效地清除从胎儿血液中带来的包含RhD抗原表位的血细胞。这样可以避免刺激母亲的免疫系统产生能够生产RhD抗体的B细胞，尤其是记忆B细胞。因此，母亲的免疫系统就不会生产RhD抗体，也就不会攻击有RhD抗原的胎儿。尽管该治疗方案可以避免Rh血型新生儿溶血症的发生，但却不能治疗已经产生抗体所导致的情况[59]。