毒蕈碱

毒蕈碱于1869年首次从毒蝇伞中分离出来，是最初被研究的拟副交感神经类药物，其能深刻刺激副交感神经，导致抽搐甚至死亡。由于其为季铵盐，胃肠道吸收性比叔胺差，但其能穿过血脑屏障。[2]毒蕈碱激动剂激活毒蕈碱受体，而烟碱激动剂激活烟碱受体，两者都是直接作用的拟胆碱。1957年，耶利内克（61）通过X-射线繞射分析确认了其结构，并发现了其与乙酰胆碱的相似性，这也成为毒蕈碱药理学的新发现。

一种高效的不对称合成法提出于1992年。[3] 从S-(-)-乙基乳酸酯（2）出发，使用2,6-二氯溴苯保护羟基得（3）， 二异丁基氢化铝（DIBAL）还原得醛(4)，与烯丙基溴锌试剂得（5），加碘关环得（6），最后与三甲胺反应得毒蕈碱盐（1）和其差向异构体（7）。[3]

毒蕈碱结构与神经递质乙酰胆碱相似，与相应受体结合使副交感神经兴奋，这些受体以毒蕈碱命名。存在5种不同的毒蕈碱受体亚型M₁ - M₅，大多数组织含有不止一种。M₂和M₃亚型主要存在于外周植物神经，而 M₁和M₄亚型更多存在于在大脑和自主神经中枢。M₁，M₃和M₅与G_q蛋白作用刺激磷酸肌醇水解与细胞内钙离子的释放，M₂与M₄受体与G_i蛋白作用抑制腺苷酸环化酶的表达，导致细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）的浓度减少。大多数毒蕈碱受体激动剂并不选择性地与特定受体亚型结合。[4]

毒蕈鹼摄入15-30分钟分钟后，泪液与唾液分泌增加，发汗。更大剂量服用将进一步导致腹部绞痛和腹泻，瞳孔缩小，视力模糊，支气管分泌物增加，支气管痉挛导致呼吸困难，心动过缓，胃酸分泌增加和多尿。如果毒蕈碱到达大脑，可引起震颤，抽搐和体温过低。与心室毒蕈碱受体结合，导致血压降低。静脉注射毒蕈碱可以引发急性循环衰竭至心脏骤停。[5]毒蕈中毒有约5％的情况于8-9小时后死亡，但及时诊断和使用阿托品可以完全避免。[6]阿托品是毒蕈碱的特效解毒剂，其它解毒剂还有东莨菪碱和哌仑西平。

毒蕈碱代谢相关研究缺乏，目前认为其可能在体内不被代谢。毒蕈碱与突触后膜的受体结合而不能被乙酰胆碱酯酶降解，从而持续刺激神经细胞，这或许是造成其毒性的原因之一。毒蕈碱易溶于水，最有可能的方式离开血液的方式是通过肾脏从尿液排出。[7]

作为蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體的激动剂，毒蕈碱用于治疗青光眼，术后肠梗阻，先天性巨结肠，尿潴留和口干症。毒蕈碱对副交感神经刺激很大，哮喘，慢性阻塞性肺病、胃及十二指肠溃疡患者忌用。此外，胃肠道或泌尿道梗阻患者也不宜服用，因为它会加重梗阻，使胃肠压力升高并可能导致穿孔。毒蕈碱治疗疾病的应用还处于起步阶段。毒蕈碱强烈刺激肠蠕动以及胰腺、肝脏、和肠粘膜的分泌，故其可能开发成应该是有效的治疗便秘的药物。毒蕈碱也可以与其他疗法结合使用以治疗肠蠕动缓慢和分泌不足。毒蕈碱排泄缓慢，这是其作为药用的不足。毒蕈碱还可抑制乳汁分泌。[8]