血栓性血小板减少性紫癜

TTP 的體徵和症狀起初可能是微妙且非特異性的。許多人患TTP前都經歷過类似流感或腹泻的疾病。[6]神經系統症狀非常常見，並且嚴重程度差異很大。經常報告的症狀包括疲劳、意识混乱和头痛，[6]还包括癫痫等症状。[6]其他症状包括但不限于黄疸、皮肤苍白、心率加快或呼吸急促[7]、皮肤出现瘀点。 [8]高血压也有被观察到。[9]

隨TTP發展，微血管系統內形成血栓，並且血小板（凝血細胞）會被消耗。結果可能出現瘀傷，但很少有出血。瘀傷通常表現為紫癜，而最常見的出血部位（如果發生）是在鼻子或牙齦。也可能出現較大的瘀傷（瘀斑）。[10] TTP的典型表现包括五种医学症状，发生率不到10%，包括： [3]

• 发烧
• 精神状态变化
• 血小板减少症
• 肾功能下降
• 溶血性贫血（微血管病性溶血性贫血）。[6]

TTP与其他微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）一样，是由血小板自发聚集以及小血管内凝血激活引起的。血小板在聚集過程中被消耗並結合vWF 。這些血小板-vWF複合物形成小血栓，在血管中循環並引起紅細胞剪切，導致其破裂并形成裂红细胞。 [11]TTP两个最容易理解的成因是自身免疫（获得性TTP），由针对ADAMTS13 的自身抗体引起；[12]或先天性TTP：ADAMTS13 的遗传性缺陷（Upshaw-Schulman综合征）。[11]

遗传性TTP

血栓性血小板减少性紫癜以常染色体隐性方式遗传。 [15] [16]

TTP可能是先天性的，由ADAMTS13基因突变引起。[17][18]遗传性TTP（cTTP，又称为Upshaw-Schulman综合征），也拼写为Upshaw-Schülman。[19][20]cTTP系ADAMTS13基因突变可导致血浆ADAMTS13活性降低，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。cTTP呈常染色体为隐性遗传，基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。[14]患有这种遗传性ADAMTS13缺陷的人具有令人惊讶的温和表型，但在冯维勒布兰德因子水平升高（例如感染）的临床情况下会发展为TTP。据报道，所有TTP病例中不到5%是由Upshaw-Schulman综合征引起。[21]患有这种综合征的人的ADAMTS13活性通常只有正常的5-10%。[22][23]

潜在TTP机制通常涉及自身抗体介导的ADAMTS13酶抑制，ADAMTS13是一种金属蛋白酶，负责将vWF的大多聚体切割成更小的单位。循环中vWF多聚体含量的提高增加了血小板对内皮损伤区域的粘附，特别是在小动脉和毛细血管相遇的地方，反过来又导致血栓的形成。[27]由于血小板在血栓形成中被耗尽，导致循环血小板总数减少，可能导致危及生命的出血。通过微小凝块的红细胞会受到剪切应力，损坏其细胞膜，导致血管内红细胞破裂，产生溶血，[8]进而导致微血管病性溶血性贫血和裂红细胞形成。血栓的存在减少了流向器官的血流量，导致细胞损伤和终末器官损伤。[12]

由于TTP如不能及时治疗死亡率高，即使仅出现微血管病性溶血性贫血和血小板减少症，也可推定为TTP，临床上在中度或高度怀疑本病时即应尽快开始相关治疗。[14]血栓性TTP患者禁止输血，因为会加剧凝血障碍。自20世纪90年代初以来，血浆置换已成为TTP的首选治疗方法。[36][37]这是一种交换输血，涉及通过单采术去除人的血浆并用供体血浆（新鲜冷冻血浆或冷冻上清液）替换；必须每天重复该过程以消除抑制剂并减轻症状。单独输注血浆不如血浆置换有益，如果无法进行单采，可以输注新鲜冷冻血浆，但由于存在液体超负荷的危险，安全输注量有限。血浆置换推荐每次2000-3000 ml或40-60 ml/kg，每日1-2次直至症状缓解、血小板计数恢复正常连续两天后可逐渐延长血浆置换间隔，直至停止。[14][38][36]给药一般酌情联合使用糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）。 [37]利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞上CD20分子的单克隆抗体，可用于诊断；这被认为会杀死B细胞，从而减少抑制剂的产生。[37]如果TTP对皮质类固醇和血浆置换术没有反应，则强烈建议使用利妥昔单抗。[37]

卡普赛珠单抗是治疗TTP的另一种选择，它已被证明与服用安慰剂的患者相比，可以更快地缓解疾病。[39]卡普赛珠单抗可阻断vWF A1区与血小板糖蛋白GPIb结合作用，阻止相互作用，防止小动脉和毛细血管内微血栓形成、减少终末器官损害，在TTP发病早期使用最有益。[14]但卡普赛珠单抗并不能纠正ADAMTS13缺乏，也不能清除ADAMTS13自身抗体，在一些研究对象中，使用caplacizumab与出血倾向增加有关。[40]

难治性或复发性TTP患者可能会接受额外的免疫抑制治疗，例如长春新碱、环磷酰胺、环孢素A或脾切除术。[3]

患有Upshaw-Schulman综合征的儿童每两到三周接受一次预防性血浆治疗；这可以维持ADAMTS13足够功能的水平。有些可以耐受较长的血浆输注间隔。一些事件中可能需要额外的血浆输注，例如手术；或者，可以在这些事件前后密切监测血小板计数，如果计数下降则给予血浆。 [41]

乳酸脱氢酶、血小板和片红细胞血液水平的测量用于监测疾病进展。[12]可以在随访期间测量 ADAMTS13活性和抑制剂水平，但对于没有症状的患者，不建议使用利妥昔单抗。 [37]

未经治疗的病例死亡率约为95%，但早期诊断并通过血浆置换治疗的特发性TTP患者的预后相当良好（80-90%的生存率）。[42]

TTP的发病率约为每年每百万人4-5例。 [43]特发性TTP在女性和非洲人后裔中更常见，而继发于自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮）的TTP在非洲人后裔中更常见，尽管其他继发性形式并未显示出这种分布。[44]尽管黑人患TTP的风险较高，但与其他种族相比，黑人的TTP表现并没有任何显着特征。[45]一些研究中，孕妇和产后妇女占病例的显着比例（12-31%）；TTP影响约25,000例妊娠中的1例。[46]

TTP最初由Eli Moschcowitz于1924 年在纽约市贝斯以色列医院描述。[47][48]其将这种疾病（据目前所知是错误的）归因于中毒原因。Moschcowitz指出，患者是一名16岁女孩，患有贫血、瘀伤、镜下血尿，尸检时发现有播散性微血管血栓。[49]1966年，对16个新病例和255个先前报告的病例进行回顾，得出了经典的五联征症状和发现（即血小板减少症、微血管病性溶血性贫血、神经系统症状、肾衰竭、发热）；在这个系列中，死亡率非常高（90%）。[50]

虽然之前已经注意到输血的反应，但1978年的一份报告和随后的研究表明血浆在改善疾病过程方面非常有效。[51]1991年，据报道血浆置换比血浆输注具有更好的缓解率。[52]1982年，这种疾病与异常大的類血友病因子多聚体有关。1998年鉴定出TTP患者存在蛋白酶缺陷。ADAMTS13 在人类基因组中的位置于2001年确定[51]