他克莫司

他克莫司有与环孢素类似的免疫抑制作用，但更有效。研究显示，相比于环孢素，由他克莫司引起的免疫抑制更显著地降低了急性排斥反应的发生率（30.7% vs 46.4%）。 [9]肝移植后的首年内，他克莫司的临床结果优于环孢素，[10] [11] 但更长期的研究中则没有显示出此种程度的改善。他克莫司常作为移植后鸡尾酒疗法的一部分，疗法内还可包括类固醇、霉酚酸 和 白细胞介素-2 (IL-2) 受体抑制剂（如巴利昔单抗）等药物。给药量以给药后指定时间内是否达到目标血药浓度进行标定。 [12]

他克莫司 0.1% 软膏

作为软膏，他克莫司用于治疗湿疹，特别是異位性皮膚炎。其抑制皮炎的方式与类固醇类似，效力也与类固醇接近。他克莫司的一个重要的优势是不会导致包括皮肤萎缩在内的类固醇相关副作用。 [13]

他克莫司可用于病变皮肤直至完全愈合，也可以低剂量连续使用（每周两次），并可用于面部和眼睑上较薄的皮肤。他克莫司已经完成了长达一年的临床试验，近期也被用于治疗儿童的以面部为首的节段型白癜风。 [14]

他克莫司作为滴剂，有时由兽医开处方用于治疗猫、狗和马眼中的角膜性结膜炎和干眼症。[15]用于人眼的治疗尚在研究中。[16][17]

• 封闭敷料
• 已知或疑似恶性病变
• Netherton 综合征或类似皮肤病
• 某些皮肤感染[13]

可能存在严重副作用，包括感染、心脏损伤、高血压、视力模糊、肝脏和肾脏问题（他克莫司有肾毒性）、 [20]高钾血症、低镁血症、高血糖症、糖尿病、瘙痒、肺损伤、 [21]以及各种神经症状，如食欲不振、失眠、后部可逆性脑病综合征、精神错乱、虚弱、抑郁、噩梦、痉挛、神经病、癫痫发作、震颤和紧张症。 [22]

此外，它可能会导致现有的真菌感染或传染病（如带状疱疹或多瘤病毒）加重。 [18]

在接受免疫抑制剂以减少移植排斥反应的人中，公认他克莫司与恶性肿瘤（癌症）的风险增加有关。 [18]最常见的癌症是非霍奇金淋巴瘤[23]和皮肤癌。致癌风险可能与治疗强度和持续时间有关。

与使用外用他克莫司软膏，尤其是在大范围使用时相关的最常见不良事件，包括初次使用时有灼烧感或瘙痒感、使用区域对阳光和热的敏感性增加。少见的副作用包括流感样症状、头痛、咳嗽和眼部灼烧感。 [24]

虽仍有争议，他克莫司和另一种相关的湿疹药物（吡美莫司）被质疑有致癌风险。 FDA 于 2005 年 3 月根据动物模型和少数患者的经历对该药物发布了健康警告。在进一步的人体研究得到更确凿的结论前，FDA 建议用户了解潜在的风险。然而，英国的皮肤科医生目前并不认为这是一个重大问题，并越来越多地推荐使用这些新药。 [25]

他克莫司的靶蛋白FKBP12

他克莫司是一种大环内酯类钙调神经磷酸酶抑制剂。在T细胞中，受体被激活后一般会上调胞内钙浓度，继而通过钙调蛋白来激活钙调神经磷酸酶。之后，活化T细胞核因子 (NF-AT) 被钙调神经磷酸酶去磷酸化，作为转录因子入核并上调编码 IL-2 和其他和细胞因子相关基因的表达。他克莫司可阻止 NF-AT 去磷酸化。 [26]

具体而言，他克莫司与免疫亲和素 FK506结合蛋白（FKBP12）结合，诱导 FKBP12-FK506 复合物的形成，从而抑制肽基脯氨酰异构酶的活性。后者抑制钙调神经磷酸酶，从而抑制 T淋巴细胞信号转导和 IL-2 转录。 [27]虽然这种活性与环孢菌素相似，但他克莫司的急性排斥反应发生率更低。 [9]在短期免疫抑制、以及由此涉及到的患者和移植物存活率方面，两者的影响相似，但他克莫司在血脂谱上表现更优。考虑到免疫排斥在预后对移植物存活率的影响，这可能有重要的长期意义。 [28]

他克莫司经口服在胃肠道中吸收缓慢，总生物利用度为 20%-25%（最大变化范围可达 5%-67%），1-3 小时后达到最高血浆浓度（_Cmax）。将药物与三餐，尤其是富含脂肪的食物一起服用，会导致吸收的减缓与生物利用度的下降。在血液中，他克莫司主要与红细胞结合，在血浆中仅发现5%，其中98.8%以上与血浆蛋白结合。 [18] [29]

他克莫司主要通过 CYP3A 在肝脏和肠壁中代谢。在循环系统中发现的所有代谢物都无活性。由于清除率不同，他克莫司在不同个体中的生物半衰期差异很大，健康人（平均 43 小时）似乎高于肝移植（12 小时）或肾移植（16 小时）的患者。他克莫司主要以代谢物的形式通过粪便排出。 [18] [29]

局部应用于湿疹时，他克莫司几乎没有生物利用度。 [18]

负责他克莫司代谢的酶主要是CYP3A5 。 发生在CYP3A5 的基因突变可能导致 CYP3A5 蛋白活性的改变，从而可能影响体内他克莫司的浓度。特别是，在单核苷酸多态性(SNP) rs776746（也称为 CYP3A5 *3/*3）处G等位基因纯合的个体，其 CYP3A5 蛋白不具有功能性。 G等位基因的频率在世界范围内各不相同，部分非洲人群中低至 4%，而高加索人群中高至 80%-90%。 [30]大量研究显示，与G等位基因非纯合的个体相比，纯合个体给药时体内他克莫司浓度更高，也只需要更低剂量的药物。维持体内的药物浓度在目标浓度附近很重要——如果浓度太低，则有移植排斥的风险，如果浓度太高，则有药物中毒的风险。有证据表明，根据不同的 rs776746基因型针对性给药可以更快、更频繁地达到目标药物浓度。然而，根据 rs776746 基因型调整给药能否改善临床结果（例如降低移植排斥或药物毒性的风险）尚缺乏一致的证据，这可能是因为服用他克莫司的患者接受治疗药物监测。 [31] [32] [33] [34]

研究表明，CYP3A5 以外的基因，如 NR1I2 [35] [36] （编码PXR）的遗传多态性也会显着影响他克莫司的药代动力学。

他克莫司已被证明可以降低严重感染的风险，同时还可以促进狼疮性肾炎患者肾功能的缓和。 [52] [53]

他克莫司已被用于抑制与溃疡性结肠炎(UC) 相关的炎症。溃疡性结肠炎是一种炎症性肠病。尽管他克莫司目前几乎完全只用于试验病例，但其用于抑制 UC 发作时已表现出显著的有效性。 [54] 2022 年更新的 Cochrane 系统评价发现，他克莫司缓解和改善 UC 的效果可能优于安慰剂。 [55]