達卡他韋

NS5A是一種鋅指（帶鋅的蛋白質二聚體），是HCV複製週期中的調節因子，含有一個氨基端雙親性螺旋和三個具有不同結合親和力的功能區段。 氨基端與細胞膜結合，對於複製複合物有重要作用。功能區段 1（胺基酸401-60012）是NS5A的RNA結合區，功能區段 2參與RNA複製。區段 3與病毒組裝相關。[12]

NS5A不僅與細胞膜、HCV複製複合物的其他非結構蛋白及病毒RNA結合，也與PI4KA等輔助因子結合。 PI4KA是一種激酶，可將肌醇環四位磷脂醯肌醇的羥基磷酸化。這種磷酸化會產生磷脂醯肌醇4-磷酸 (PI4P)，PI4P是通常位於高基氏體上的對接位點。 PI4P對於招募參與脂類轉運的囊泡效應蛋白有其需要。因此PI4P對於維持高基氏體結構和高基氏體分泌非常重要。[13]

NS5A透過在功能區段 1上結合PI4KA，並在離開高基氏體的地方累積PI4P， 誘導膜網形成，這是一種透過招募脂質囊泡而從內質網生成的膜結構。 HCV的複製複合體位於這種網狀結構上。透過PI4P招募這些膜和脂滴，病毒體可在病毒RNA複製後加以組裝完成。.[14]

病毒體的RNA複製和組裝取決於兩種不同形式NS5A之間的比例。依NS5A的磷酸化率，可分為NS5A (p56) 和高度磷酸化的NS5A (p58)。 當p58的比率較高時，似乎會誘導HCV組裝，而當p58不足時，會導致RNA複製。但科學界對NS5A磷酸化的實際作用尚不清楚。[15][16]

然而，NS5A不僅會調節HCV複製和組裝，還可抑制細胞凋亡，因此受感染的細胞無法像正常細胞一樣會自行分解，而達到遏制感染進行的效果。由於少了細胞凋亡，細胞基因組內的突變也無法引發細胞死亡。而會促進腫瘤的生長。[15]

NS5A在功能區段 1中包含有一結合空隙，達卡他韋可插入其中。由於達卡他韋的對稱和氨基酸相關結構，可與結合空隙的氨基酸之間發生氫鍵相互作用。導致NS5A的結構改變而喪失作用，並抑制病毒形成。[17]

PI4KA的募集以及接下來PI4P累積因NS5A的結構受改變而無法進行。新的脂滴和膜成分不再能被膜網中的PI4P招募，且膜網本身也無法持續。但值得一提的是達卡他韋並不會直接抑制PI4KA，因為觀察到在達卡他韋影響的細胞中，PI4P仍然存在於質膜和高基氏體中。達卡他韋也不抑制NS5A誘導的初始PI4KA離域，因為觀察到達卡他韋對僅表達NS5A的細胞內的NS5A功能並無影響。達拉他韋很可能僅抑制與HCV複製複合物內其他蛋白質相關的NS5A的功能，就像抑制RNA複製酶NS4B一樣。結論是此藥物可能僅在HCV多肽完整表達的情況下抑制PI4P過度累積。[18]

此現象與NS5A的功能區段 1的結構有關。據觀察，功能區段 1有兩種不同的構形。達卡他韋與其中之一結合，並將功能區段 1鎖定在該構像中。但NS5A仍然能夠結合PI4KA，這可為前面提到的未感染細胞中的NS5A仍有功能提供解釋。功能區段 1的第二種構像出現在未經藥物影響的細胞中，最有可能與PI4P的過度累積有關，而PI4P的過度累積才能達到複製複合物和膜網的形成和維持。因此PI4KA仍可與NS5A相互作用，但由於結構封鎖，NS5A無法像正常情況般有效活化PI4KA。[16]

抑制PI4P過度累積會導致膜網崩潰，並呈現一種由複製複合物蛋白質的大聚集結構。此外，NS5A似乎從膜網離域，進入胞質溶膠內的脂滴。[15]根據這項觀察結果，HCV複製複合物和病毒體外殼可能仍會形成，但受到達卡他韋的干預而受嚴重損害。[16]

此外也觀察到受達卡他韋治療的受HCV感染細胞，會缺乏過度磷酸化形式的NS5A (p58)。目前尚不清楚達卡他韋是否直接抑制p58形成，或僅為一種副作用。但少了p58可能對於抑制病毒組裝有重要作用。[16]

每日口服60毫克的達卡他韋一次，約4天後，藥物在人類受試者中達到穩態，給藥後約2小時出現濃度峰值。[3]口服給藥的生物利用度為67%。[3]達卡他韋主要經由肝臟酵素CYP3A4代謝，它也是p-糖蛋白的基質。[3]此藥物是種血漿蛋白結合物質。在服用多次達卡他韋的人中，血漿蛋白結合率約為99%，與使用劑量強度無關。[3]口服劑量60毫克和靜脈注射劑量100微克（μg）後的分佈體積為47升。[3]靜脈注射用的達卡他韋仍在試驗階段。

必治妥施貴寶於2014年12月宣布將根據各國的經濟發展程度，會以不同價格在當地銷售此藥物，並將授權其他藥廠製造通用名藥物，在開發中國家銷售。[19][20]

截至2016年1月，為期12週療程的用藥費用在美國約為63,000美元、在英國約為39,000美元、在法國約為37,000美元，而在埃及則約為525美元。[21]