Fc受体

所有的Fcγ受体都属于免疫球蛋白超家族，是调理素（标记）微生物吞噬作用最重要的Fc受体。[3]该家族包括几个成员，Fcγ受体I（CD64）、Fcγ受体IIA（CD32）、Fcγ受体IIB（CD32）、Fcγ受体IIIA（CD16a）、Fcγ受体IIIB（CD16b），由于其不同的分子结构，它们的抗体亲和力不同。[4]例如，Fcγ受体I与IgG的结合比Fcγ受体II或Fcγ受体III更强。Fcγ受体I还具有由三个免疫球蛋白样结构域组成的细胞外部分，比Fcγ受体II或Fcγ受体III多一个结构域。这种特性允许Fcγ受体I结合单个IgG分子（或单体），但所有Fcγ受体必须结合免疫复合物中的多个IgG分子才能被激活。[5]

不同的Fcγ受体对IgG的亲和力各不相同，同样的，不同的IgG亚类对每种Fcγ受体都有独特的亲和力。这些相互作用由IgG CH2-84.4位置的聚糖（寡糖）进一步调节。 例如，通过产生位阻，含有CH2-84.4聚糖的岩藻糖会降低IgG对Fcγ受体IIIA的亲和力。相反，缺乏半乳糖并以GlcNAc部分终止的G0聚糖对Fcγ受体IIIA的亲和力会增加。

另一种Fc受体在多种细胞类型上表达，在结构上与MHC I类分子相似。该受体也结合IgG并参与该抗体的保存。[6]然而，由于这种Fc受体还参与将IgG从母亲通过胎盘转移到胎儿或通过乳汁转移到哺乳期婴儿，因此它被称为新生儿Fc受体（FcRn）。[7][8]最近，研究表明该受体在IgG血清水平的稳态中发挥作用。

只有一种Fc受体属于Fcα受体亚组，称为Fcα受体I（CD89）。[9]Fcα受体I存在于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、一些巨噬细胞（包括库普弗细胞）和一些树突状细胞的表面。[9]它由两个细胞外Ig样结构域组成，是免疫球蛋白超家族和多链免疫识别受体（MIRR）家族的成员。[3]它通过与两条Fc受体γ信号链结合发出信号。[9]另一种受体也可以结合IgA，尽管它对另一种称为IgM的抗体具有更高的亲和力。[10]这种受体称为Fcα/μ受体（Fcα/μR），是一种I型跨膜蛋白。这种Fc受体在其细胞外部分有一个Ig样结构域，它也是免疫球蛋白超家族的一员。[11]

已知有两种类型的Fcε受体：[3]

• 高亲和力受体Fcε受体I是免疫球蛋白超家族的成员（它有两个 Ig 样结构域）。Fcε受体I存在于表皮朗格汉斯细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞中。[12][13]由于其细胞分布，该受体在控制过敏反应中起主要作用。Fcε受体I也在抗原呈递细胞上表达，并控制促炎性细胞因子的重要免疫介质的产生。[14]
• 低亲和力受体Fcε受体II（CD23）是一种C-型凝集素。Fcε受体II作为膜结合或可溶性受体具备多种功能：它能控制B细胞的生长和分化，并阻断嗜酸性粒细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞的IgE结合。[15]

Fcγ受体属于免疫受体，它们共享相似的信号通路（涉及酪氨酸残基磷酸化）。[25]这些受体通过称为免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的重要激活基序在其细胞内产生信号。[26]ITAM是一种特定的氨基酸序列（YXXL），在受体的细胞内尾部连续出现两次。当磷酸盐基团通过Src家族激酶的膜锚定酶添加到ITAM的酪氨酸（Y）残基时，细胞内会产生信号级联。这种磷酸化反应通常发生在Fc受体与其配体相互作用之后。ITAM存在于Fcγ受体IIA的细胞内尾部，其磷酸化会诱导巨噬细胞的吞噬作用。Fcγ受体I和Fcγ受体IIIA没有ITAM，但可以通过与另一种具有ITAM的蛋白质相互作用将并激活信号传递给它们的吞噬细胞。这种衔接蛋白称为Fcγ亚基，与Fcγ受体IIA一样，包含ITAM特有的两个YXXL序列。

仅存在一个YXXL基序不足以激活细胞，它代表一种基序（I/VXXYXXL），称为基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）。Fcγ受体IIB1和Fcγ受体IIB2具有ITIM序列，是抑制性Fc受体（它们不诱导吞噬作用）。这些受体的抑制作用受从酪氨酸残基上去除磷酸基团的酶控制，磷酸酶PTPN6和INPP5D抑制Fcγ受体的信号传导。[27]配体与Fcγ受体IIB的结合导致ITAM基序的酪氨酸磷酸化。这种修饰产生了磷酸酶的结合位点，一个SH2识别域。ITAM激活信号的取消是由Src家族蛋白酪氨酸激酶的抑制引起的，并且通过水解膜PIP3中断激活受体的进一步下游信号，例如激活Fcγ受体s、TCR、BCR 和细胞因子受体（例如c-Kit）.[28]

Fcγ受体IIB的负信号传导对于活化B细胞的调节非常重要。阳性B细胞信号传导是由外来抗原与表面免疫球蛋白的结合启动的。分泌相同的抗原特异性抗体，它可以反馈抑制或促进负信号传导。这种负向信号由Fcγ受体IIB提供。[29]使用B细胞缺失突变体和显性失活酶的实验已经证明了含有SH2结构域的肌醇5-磷酸酶（SHIP）在负信号传导中的重要作用。通过SHIP的负信号似乎通过SH2结构域与Grb2和Shc的竞争抑制Ras通路，并且可能涉及细胞内脂质介质的消耗，这些介质充当变构酶激活剂或促进细胞外Ca2+的进入。[30]

当对某种抗原或表面成分具有特异性的IgG分子通过其Fab（抗原结合片段区）与病原体结合时，其Fc区指向外，可直接到达吞噬细胞。吞噬细胞将这些Fc区与其Fc受体结合。[23]许多低亲和力的相互作用在受体和抗体之间形成，它们共同作用以紧密结合抗体包被的微生物。低个体亲和力阻止Fc受体在没有抗原的情况下结合抗体，因此减少了在没有感染的情况下免疫细胞激活的机会。当没有抗原时，这也可以防止抗体对吞噬细胞的凝集。结合病原体后，抗体的Fc区与吞噬细胞的Fc受体之间的相互作用导致吞噬作用的启动。病原体通过涉及结合和释放Fc区或Fc受体复合物的活跃过程被吞噬细胞吞没，直到吞噬细胞的细胞膜完全包围病原体。[31]

自然杀伤细胞上的Fc受体识别与病原体感染的靶细胞表面的IgG结合，称为CD16或Fcγ受体III。[32]IgG对Fcγ受体III的激活导致细胞因子（如II型干扰素）的释放，这些细胞因子向其他免疫细胞发出信号，而释放出的细胞毒性介质（如穿孔素和颗粒酶）会进入靶细胞并通过触发细胞凋亡促进细胞死亡。自然杀伤细胞上的Fcγ受体III也可以与单体IgG（即未与抗原结合的IgG）结合。发生这种情况时，Fc受体会抑制自然杀伤细胞的活性。[33]

通过IgE与Fcε受体I的相互作用激活肥大细胞脱颗粒。1=抗原；2=IgE；3=Fcε受体I；4=预先形成的介质（组胺、蛋白酶、趋化因子、肝素）；5=颗粒；6=肥大细胞；7=新生成的介质（前列腺素、白三烯、凝血恶烷、血小板活化因子）

IgE抗体与过敏原的抗原结合。这些过敏原结合的IgE分子与肥大细胞表面的Fcε受体进行相互作用。与Fcε受体I结合后，肥大细胞的激活会导致脱颗粒，肥大细胞由此从其细胞质颗粒中释放预制分子（包括组胺、蛋白聚糖和丝氨酸蛋白酶在内的化合物的混合物）。[34]活化的肥大细胞还会合成和分泌脂质衍生介质（如前列腺素、白三烯和血小板活化因子）和细胞因子（如白细胞介素-1、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-6、白细胞介素-13、肿瘤坏死因子、GM-CSF和几种趋化因子。）[35][36]这些介质通过吸引其他白细胞而导致炎症。

曼氏血吸虫等大型寄生虫体型太大，无法被吞噬细胞吞噬。它们还有一个称为珠被的外部结构，可以抵抗巨噬细胞和肥大细胞释放的物质的攻击。然而，这些寄生虫可以被IgE包裹并被嗜酸性粒细胞表面的Fcε受体II识别。活化的嗜酸性粒细胞释放预先形成的介质，如主要碱性蛋白和酶（过氧化物酶），蠕虫对其不具有抗性。[37][38]Fcε受体II与蠕虫结合IgE的Fc部分的相互作用会导致嗜酸性粒细胞以类似于ADCC期间自然杀伤细胞的机制释放这些分子。[39]

CD4+ T细胞（辅助性T细胞）为产生抗体的B细胞提供帮助。在疾病病理学中观察到几个激活的效应CD4+ T细胞亚群。Sanders和Lynch在1993年总结的早期研究表明，Fc受体在CD4+ T细胞介导的免疫反应中起着关键作用，并提出在细胞表面的Fc受体和T细胞受体之间形成联合信号复合物。[40][41][42][43]Chauhan及其同事报告了标记的免疫复合物（IC）与活化的CD4+ T细胞表面上的CD3复合物共定位，因此表明Fc受体与T细胞受体复合物共存。[44]观察到这两种受体在活化的CD4+ T细胞膜上形成顶端结构，这表明这些受体的横向运动。[44]在细胞表面观察到Fc受体与T细胞受体和B细胞受体复合物的共迁移，T/B细胞偶联物在接触点显示这种共存。[45]较早的报告表明Fc受体在CD4+ T细胞上的表达是一个悬而未决的问题。[46]这确立了T细胞不表达Fc受体的当前范例，并且这些发现从未受到挑战和实验测试。[47]Chauhan及其同事展示IC与激活的CD4+ T细胞的Fc受体配体结合。[47]CD16a表达在活化的人类未成熟CD4+ T细胞中被诱导，这些细胞表达CD25、CD69和CD98，并且与IC的连接导致效应记忆细胞的产生。[48]CD16a信号由Syk（pSyk）的磷酸化介导。[48][49][50]

现在的一项研究表明，激活人类CD4+ T细胞后会诱导CD32a的表达，类似于CD16a。[51][52]HIV-1研究人员的三项独立研究也表明了CD4+ T细胞上的CD32a表达。CD16a和CD32a在活化的CD4+ T细胞亚群中的表达现已得到证实。[51][52]细胞表面的Fc受体在与由核酸组成的IC结合后触发细胞因子的产生并上调核酸传感途径。Fc受体存在于细胞表面和胞质溶胶中。CD16a信号上调核酸感应Toll样受体的表达，并将它们重新定位到细胞表面。[53][54]CD16a是人类CD4+ T细胞的一种新的共刺激信号，它成功地替代了自身免疫过程中的CD28需求。[55]在自身免疫背景下，CD4+ T细胞绕过CD28协同信号转导的要求而完全激活。[55]此外，CD28协同信号传导的阻断不会抑制TFH细胞的发育，TFH细胞是产生自身抗体的自身反应性浆B细胞的关键亚群。[56]免疫稳态需要共刺激信号和抑制信号之间的平衡。过度的共刺激或不充分的共抑制会导致耐受性崩溃和自身免疫。CD16a介导的共刺激在活化的CD4+ T细胞中提供阳性信号，而不是在缺乏Fcγ受体表达的静止细胞中。[51]