Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert反应

有关脯氨酸催化的此反应的机理一直存在争议。Hajos (1974) 当时提出反应经过酮半缩胺过渡态进行。Agami (1984) 在反应动力学数据基础上提出烯胺中间体的机理，并且认为在反应过程中，第二个脯氨酸分子参与协助质子转移。[17]Houk (2001) 提出反应过渡态只含一个脯氨酸分子，而且该脯氨酸的羧基通过氢键而与酮羰基作用。[18][19]

Hajos (1974) 机理在最近 Limbach 的实验中偶然得到支持。[20]Limbach 用 2-甲基-2-(3-氧代丁基)-1,3-环戊二酮作原料，他发现以(S)-(-)-脯氨酸催化时，反应产物是预想中的光学活性双环酮醇产物（(+)-(3aS,7aS)-3a,4,7,7a-四氢-3a-羟基-7a-甲基-1,5(6H)-茚满二酮）；但是以同系的(S)-β-高脯氨酸（吡咯烷-2-基乙酸）催化，产物立体化学特征则发生逆转，其ee值甚至可达83％。 这个反常现象可通过认为体积更大的氨基酸从上方来与三酮底物结合来解释。如果氨基酸是从上方靠近底物，那么最终产物便是(-)-(3aR,7aR)-3a,4,7,7a-四氢-3a-羟基-7a-甲基-1,5(6H)-茚满二酮，与由非天然存在的(R)-(+)-脯氨酸催化生成的产物相同。

2000年，List 等以反应立体化学特征为基础，提出如下烯胺中间体机理：[10]

他们认为，脯氨酸的氨基和丙酮结合生成亚胺离子，脱去α-氢，生成亲核性质的烯胺使亲核试剂得到活化。同时脯氨酸的羧基与底物醛的羰基通过氢键作用形成一个占优势的椅型构象，羰基得到活化。然后烯胺优先从 Re 面进攻被活化的羰基，碳－碳键的形成与质子转移同时进行，形成亚胺正离子中间体，再经水解得到产物。

List等使反应在氧-18标记的水（H₂¹⁸O）中进行，发现反应产物也含有氧-18，从而证实了烯胺中间体机理。[21]

同样经过烯胺中间体的还有 Agami (1984) 机理。2001年，Barbas 等因为无法观测到 Agami 机理应有的非线性效应而否定了该机理；[12]不过后来（2003年）这个机理又在 List 等的反应动力学数据中得到支持。[22]

此外 List 等[21]还研究了脯氨酸与丙酮在二甲基亚砜中生成的噁唑啉酮的反应：

他们发现脯氨酸与酮在混合后很快发生并达到平衡，丙酮作底物时上述反应的平衡常数为0.12。达到平衡后再加入醛也可得到酮自身羟醛产物或交叉羟醛产物。 因此他们认为 HPESW 反应的机理基本上与噁唑啉酮关系不大。

2004年，Blackmond在脯氨酸催化的丙醛与亚硝基苯的α-苯氨基氧基化反应中，通过NMR，也检测到了噁唑啉酮中间体的存在。[23]

新加坡的Wong以由脯氨酸衍生出的手性硅醚作为催化剂，研究了丁醛与亚硝基苯之间的类似反应。[24]

他发现，反应中首先生成烯醇，并与催化剂结合。然后，亚硝基苯与该结合物反应，得到羟醛产物，其中主要是亚硝基N参与生成的羟醛产物。这与根据鲍林标度的电负性值做出的预测是相吻合的。 用硼氢化钠还原羟醛产物，最终以高产率和高对映选择性得相应的醇，两种醇产物的比例 P_N／P_O ≥ 99:1。Wong认为手性硅醚催化的丁醛与亚硝基苯之间的亚硝基N-羟醛反应是经过烯醇中间体进行的，而非烯胺。

2007年，Seebach和Eschenmoser在其47页的文章中，认为噁唑啉酮实际上是脯氨酸催化机制中很重要的中间体，而非parasitic。[25]例如他们用如下噁唑啉酮与有活化醛基的三氯乙醛反应，得到了羟醛产物：

1985年Agami教授等人首先将脯氨酸催化的 Robinson 成环反应称为Hajos–Parrish反应。[26]1986年 Kagan 和 Agami 教授在其论文中仍然是使用这一名称。[27]2001年 Kagan 教授在其名为《不对称催化中的非线性效应》的文章中，开始用 Hajos–Parrish–Wiechert 反应来称呼这一反应。[28]2002年，List 教授又加了两个名字上去，使之成为 Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert 反应。[5]此处使用的是 List (2002) 的名称。

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