羟醛反应

在酸催化条件下，反应机理的首步是酸催化羰基异构成烯醇，并加质子啟動另一分子羰基，使其高度亲电。烯醇的α碳原子亲核，能进攻质子化羰化物，而后脫质子形成羟醛。羟醛产物最后通常还会继续脱水得到不饱和羰化物[66]。以下展示典型酸催化醛自身缩合反应[67]：

若催化剂是温和的碱，如氢氧根离子或醇负离子，则羟醛反应可通过形成共振稳定的烯醇负离子而亲核进攻另一分子羰化物，形成羟醛产物醇盐，而后自身脱水得到不饱和羰化物[68]。反应式展示了碱催化醛自身羟醛反应的机理[67]：

图例使用⁻OCH₃做碱

此反应通常错写为简单一步，见E1cB消除反应

某些情况下反应仅需要催化量的碱，但大多数反应都需要等当量的强碱介导反应，如二异丙基氨基锂（LDA）或二(三甲基硅基)氨基钠（NaHMDS）。这情况下烯醇负离子的形成是不可逆的，直到羟醛产物的金属醇盐在酸化处理后质子化，羟醛产物才得以形成。[69]

有机反应过渡态是控制反应的关键要素之一。羟醛反应的第一个过渡态模型是1957年由霍华德·齐默曼和马乔里·特拉克斯勒提出的六元环过渡态模型[12]，即如下图所示齐默曼-特拉克斯勒模型，M是由碱带入的金属离子。运用建立在环己烷上的构象分析理论可以看出，醛分子在受烯醇进攻时的构象形态主要是使羰基两侧较大的取代基处于六元环平伏键的位置，因为可以使各官能团之间空间位阻最小，过渡态的能量也最小，而导致优先形成相应立体构型的产物。[70]

从图中同样可以看出，α-碳上的立体构型由烯醇盐的构型决定。Z型烯醇主要生成顺式羟醛，而E型烯醇生成以反式羟醛为主的产物。值得注意的是，上面的顺反构型是相对构型，因为存在两种顺式产物和两种反式产物。换言之，上面每个产物对应两种可能的绝对构型。[71]

最常用的控制方法是：两种参与反应的羰基分子中只有一种具有α氢原子，而只有这种分子才能异构化成为烯醇式成为亲核试剂。例如，丙二酸酯和苯甲醛反应则只会形成一种产物。因为只有丙二酸酯具有α氢原子而成为亲核试剂，不能进行烯醇化的苯甲醛则只能成为亲电试剂：[75]

丙二酸酯非常易脫质子形成烯醇负离子，因为其羰基α位连接另外一組羰基。1,3-二羰基形式能让形成的烯醇负离子更稳定，所以不需要很强的碱就能烯醇化。此效应可以引申出另外一种情况：即使羰基旁有两种α氢原子，却仍然可以控制形成哪种烯醇式。若两种α氢原子酸性差异夠大，碱就会中和较酸的质子形成烯醇，而酸性较弱的α氢原子则不受碱影响[76][77]。这种控制方法，只存在于酸性差异够大而碱不过量的情况下。其应用在亚甲基临近于两組羰基或者氰基的分子中较常见，如Knoevenagel缩合反应和丙二酸酯合成的第一步[78][79][80]。

另一种常用控制选择性的解决方案是先让其中一種羰化物形成烯醇负离子，然后在动力学控制下加入另一羰化物。[81]动力学控制决定了正向羟醛加成反应必须明显快于反向羟醛反应。要达成这目的必须满足其他两項条件：1、量化形成其中一种烯醇负离子；2、正向羟醛反应明显快于烯醇离子的交换过程。常见的动力学控制操作是使用二异丙基氨基锂在−78 °C下和酮反应得到烯醇负离子，而后缓慢加入醛[82]。

烯醇是醛或酮的异构体[83]。在存在少量酸或碱的条件下烯醇和醛酮可以相互转化，属于一种互变异构[84][85][86]，或称之为烯醇和醛酮互为互变异构体。酸性或中性条件下烯醇不稳定，互变异构的反应平衡有利于醛酮而不利于烯醇，所以醛酮中只含有微量的烯醇异构体[87]。如下图所示：

酮式和烯醇式互变

相比酮式，通常烯醇式是一种不稳定的互变异构形态，有三种较稳定的烯醇化合物：一、形成烯醇的双键与分子内其他双键共轭[88]。二、形成的烯醇式与较大的芳香基团连接[89]。三、形成的烯醇式的双键碳原子直接连接多粒氟原子[90]。而烯醇负离子可通过两种方法获得：1、强碱（“硬条件”） 2、路易斯酸和弱碱（“软条件”）[91]。

要脫質子，立体电化学需要α-碳－氫σ键必须能够和羰基π轨道重叠[92]。

如果不对称酮与碱反应，有生成两种「区域异构」烯醇的倾向（忽略烯醇本身的立体化学），如：

三取代烯醇认为是「动力学控制」的烯醇，而四取代烯醇则认为是热力学控制的烯醇。α氢原子脫质子后形成的动力学烯醇相对位阻更小，脫質子更快。总体来说，四取代烯烃由于超共轭，比三取代烯烃更稳定。烯醇区域异构体的比例很大程度受反应中碱的影响。以上述为例，动力学控制可以通过二异丙基氨基锂在−78 °C下得到，且有99：1的动力学產物；而热力学烯醇可以通过三苯基甲基锂在室温得到1：9的热力学產物[93]。一般来说，动力学烯醇更倾向于在低温下形成相对离子化的金属－氧键，而反应中快速脫質子須使用略过量的碱，该碱需是强且高位阻的碱。体积大的碱只会中和位阻小的氢原子，低温条件和过量的碱能防止在初步烯醇化时平衡转化为更稳定的烯醇式。热力学烯醇更倾向于长的平衡时间与更高温，这种条件形成了相对共价的金属－氧碱而且使用少量强碱。不足量的碱能同时脫去所有羰基分子的质子，不同的烯醇负离子和羰基之间交换质子并形成平衡，从而形成更稳定构型。这种选择可以由挑选金属离子和溶剂来控制[94]。

关于不同条件下烯醇化的扩展研究已经开始。当代有机化学在大多数情况下，已经可以得到想要的烯醇构型：[95]

醛酮羰基的α氢pKa一般为23左右。为了避免自身发生羟醛加成则需要使用如二异丙基氨基锂的强碱，才可迅速地使整个反应体系完全烯醇化。由于使用强碱，且提高脫質子的选择性，通常在丙酮乾冰浴的低温下反应，溶剂则通常用四氢呋喃、二氯甲烷等非质子极性溶剂。由于二异丙基氨基锂（LDA）这类强碱属于硬碱，所以这种方法属于硬式烯醇化。如果使用路易斯酸先与醛酮羰基络合，则能极大地提高α氢的酸性，就可以使用诸如三乙胺的弱碱反应，从而实现脱质子烯醇化，这种方法就属于软式烯醇化[96]。

烯醇或烯醇盐相当于烯烃的衍生物而有顺反异构体。一般用E表示反式，Z表示顺式。[97]见图：

该烯醇的命名法与烯烃体系有区别，规则是：只要是羰基氧原子烯醇化后与双键另一端的大基团处在一端的都认为是顺式，而与另一个R'的基团大小无关[98]。如：

图例之烯醇盐按照普通规则属反式，因硫的原子序数比氧大而基团优先，但在羟醛反应的研究中属顺式。而对于酮化物，大多数烯醇化条件都是得到Z烯醇。而对于酯化物，大多数烯醇化条件得到的是E烯醇。而在加入六甲基磷酰胺后，该脫質子过程的立体选择性可以与上述相反[99][64]。

HMPA对于烯醇化的影响

烯醇形成的立体选择性可用Ireland模型解释，[100][101][102][103]虽然这种模型的准确度还未確定，如在大多数情况下无法得知在中间体是单体或是低聚体；即使如此Ireland模型仍然是理解烯醇化过程的有用工具。[104]

Ireland模型中，去质子化过程可能有六元环过渡态。两个亲电取代基团当中偏大的基团（在例子当中，甲基比氢原子大）在过渡态中倾向于采取平伏键的位置，导致优先得到E构型的烯醇。在以下情况模型失效：溶剂体系从四氢呋喃变为23％的六甲基磷酰胺-四氢呋喃会造成烯醇的立体化学发生逆转。[105]

每一个烯醇的双键构型都确定了主要产物的相对立体构型，E型双键得到反式产物；Z型双键得到顺式产物：[95]

烯醇盐的顺反异构直接影响羟醛产物的立体化学，故須控制烯醇盐的顺反异构以期获得特定结构的烯醇盐。在胺类碱作用下，烯醇化的结果倾向于生成反式烯醇盐，如果在反应体系内添加六甲基磷酰胺（HMPA），则可以使上述结果相反。此现象可用「Ireland模型」解释：

Ireland模型解释HMPA对于立体选择的影响

生成反式烯醇盐的六元环过渡态大取代基间相互积压程度小、能量低，容易形成过渡态，进而得到反式烯醇盐；同理，生成顺式的过渡态存在大取代基1,3-竖键相互左右，挤压程度高、能量上不利于形成过渡态，故顺式含量低。

羟醛反应研究的发展产生了更为可靠的烯醇化技术，通过选择不同的碱和路易斯酸催化剂，可以有效地产生97%以上的单一烯醇盐。基本上而言，使用小位阻硼硬路易斯酸三氟甲磺酸二正丁基化硼（Bu₂BOTf）和大位阻碱N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA）有利于生成顺式烯醇盐；反之，大位阻软路易斯酸氯代二环己基硼烷（Cy₂BCl）和小位阻碱的搭配则有利于生成反式烯醇盐。见下图：

烯醇金属离子的在确定羟醛反应的立体选择性上有很重要作用。硼试剂[106][106]就常用于选择羟醛反应的立体產物，因为其键长远比其他金属离子（如锂，铝或者镁）短。

硼－碳和硼－氧键长分别为1.4–1.5Å和1.5–1.6Å，而典型金属－碳和金属－氧键长分别为1.9–2.2Å和2.0–2.2Å。硼试剂让金属原子“收紧”过渡态而让反应有更高的立体选择率。[107]这样，上述反应使用烯醇锂负离子得到的顺反比为4：1；而使用二丁基硼烯醇则得到97：3的高选择性。

羟醛反应可发生“受質介导的立体化学控制”，也就是反应受質的手性可影响产物的手性。若烯醇受質有α位手性中心，则可完美控制立体化学。

E烯醇之主要控制因素为1,3-烯丙位张力；而Z烯醇，主要控制因素则是防止1,3-位的双直立键相互作用。总模型如下：

为了让图解更清晰易懂，烯醇分子的立体化学被差向异构化；而在实际反应中，醛的差向异构面也可发生亲核进攻反应。两例中，1,3-顺式的非对映体都有利。此类立体化学控制的例子有许多：[108]

基于烯醇立体化学控制的羟醛反应

当烯醇进攻的受質醛有α位手性中心，同样可以完美控制立体化学。大多数的研究表明E式烯醇参与了Felkin非对映体的选择；Z烯醇参与反Felkin的选择性。总模型[109][110]如下所示：

由于Z烯醇必须通过有不稳定的顺戊烷中间体或反Felkin旋转异构体來反应，所以Z式烯醇在这例子中降低了非对映选择率，如下：[111][112]

若烯醇和醛分子本来有手性，则可使用统一的立体化学模型以预测该“双重手性区分”的羟醛反应，而该模型需要同时考虑两个因素：烯醇分子的空间位阻和立体化学的对于反应的影响，以及醛的空间位阻对于反应的影响。[113]一些关于此模型的应用如下所示：[112]

前文所述手性助剂主要局限在于N-乙酰酰亚胺反应無选择性。早期解决方法是暂时引入硫醚基团：[115][lower-alpha 3]

向山羟醛反应是在路易斯酸，如三氟化硼或四氯化钛的催化下，硅烯醇醚对醛的亲核加成反应。[118][119]向山羟醛反应并不符合齐默曼－特拉克斯勒模型。后来卡雷拉（Carreira）发现了一种实用的利用硅烯酮缩醛的不对称合成法：使用含钛的西弗碱催化反应（见下图）。这种催化剂有高度的对映选择性及广泛的受質适用性，在优化条件下，只需0.5%摩比的催化剂便可以得到高收率且高對映體過剩（ee）的加成产物[120][121][122]。该方法常应用于非支链脂肪族醛，由于在对映面两侧的电性和手性差别较小，该受質的亲电性对于催化不对称反应的通常较弱。[123]

插烯物的向山羟醛过程还可以发生催化非对称性反应。下图展示了仅对芳香醛的有效反应，认为其机理与金属键合的手性二烯醇有关。[124][125]

近期发现的埃文斯助剂按其发现化学家命名为可理民斯（Crimmins）噻唑硫酮催化剂[126][127]，虽然不及埃文斯的反应实例中的数据，但这种催化剂能够使反应的收率、非对映选择性和对映选择性都大大提高。而优于早期的埃文斯助剂，噻唑硫酮对于乙酰羟醛反应同样有效，[128]且克里明斯发现可以通过使用少量的(-)-金雀花碱得到“埃文斯顺式”或“非埃文斯顺式”的加成产物。该机理认为是形成钛－键合六元环过渡态反應，而该过渡态机理类似于埃文斯助剂。

羟醛反应的另一最新进展发现了可用手性二级胺催化反应。这种二级胺和酮反应会先形成烯胺中间体，并与合适的醛加成对映选择性產物。[129][130][131][132][133]胺与羰化物反应得到的烯胺（类似于烯醇）可作为亲核试剂参与反应，而胺又会从产物脱落重新进入催化循环。烯胺催化法大多基于有机小分子受質，属有机催化。在下图中，脯氨酸对于催化三酮的环化反应非常有效[134][135]：

该反应也称Hajos－Parrish反应[136][137]（还称Hajos－Parrish－Eder－Sauer－Wiechert反应）[138]H－P条件仅需催化量的脯氨酸（3%摩量）。由于过渡态的烯胺中间体比酮（前体）的烯醇式更亲核，因此该反应没有诸如非手性反应的问题。这种策略实用价值很高，因为它提供了简单促成对映选择性反应的方法，而且不需要使用昂贵或有毒的过渡金属催化剂。在2000年BarbasIII和同事在前人的基础改善了该方法，发现30%摩量脯氨酸催化可使羟醛反应對映體過剩99%以上；而羟基丙酮受質则可以得到高选择性的顺式双羟基产物[139][140]。

值得一提的是脯氨酸催化的羟醛反应沒有任何「非线性效应」（线性效应指产物对映选择性的比例直接与催化剂的光学纯度相关）。结合同位素标记得到的证据及计算化学研究，假定的脯氨酸催化的羟醛反应机理如下：[141]

这种策略允许有竞争双醛交叉羟醛反应。通常两醛之间的交叉羟醛反应都有竞争，因此它们很容易聚合或有隨機反应而得到混合产物。第一例如下：[142]

基于烯醇的羟醛加成反应会优先形成顺式产物，而有机催化形成的加成产物是选反的。许多实例中，有机催化条件可以非常温以防止多聚化。然而由于两种亲电试剂都能产生烯醇化质子，所以为了提高选择性就必须使用注射泵缓慢滴加亲电试剂加以控制。如果其中一种原料沒有烯醇化的α氢原子或β侧链就可实现可控制的加成反应。

麦克米伦和同事于2004年发现了一个很好的展示不对称有机催化羟醛反应的例子，他们通过不同的方法保护碳水化合物（糖类）。传统合成己糖的方法是使用多步保护、脱保护，共需8至14步完成，而有机催化法能够作用于许多相同受質，且仅用两步就可顺利完成。该反应使用了脯氨酸催化的α羟基醛的二聚反应，然后几步向山羟醛环化反应完成合成。

α羟醛的二聚化反应要防止羟醛加成物繼續加成反应。[143]早期的研究表明能耐受α-烷氧或α-硅氧的保护基适用于此反应，因为能耐受吸电子基团（如乙酰基）的醛都沒反应。保护后的赤藓糖产物通过向山羟醛加成，之后半内缩醛化转化为四种糖分子。这須在向山加成中适当控制非对映体，并且产物硅氧碳正离子会优先环化，而不是繼續羟醛反应，葡萄糖、甘露糖、阿洛糖等都可以此法制备：

普通的羟醛反应中，羰化物都脫质子形成烯醇。烯醇加入到醛或酮化合物中形成醇盐，然后酸化和后处理。有更好的方法，理论上能够不需多步操作，而可“直接”一步反应，想法是用金属催化剂在羟醛加成过程中释放。而问题在于反应产生的醇盐比原料更碱。产物和金属离子紧密键合，以致阻碍了它与羰基原料继续反应[144][145][120]。

埃文斯发现了用硅基化羟醛加成物反应的方法，[146][147]如硅试剂三甲基氯硅烷参与反应用于代替金属离子结合醇盐，并允许金属催化剂的循环利用。该法减少了反应步数，降低了试剂消耗，使反应更经济且适用于工业领域。

一种最近由Shair发现的仿生合成法，使用β-硫酮酸作为亲核试剂。[148]其中一半酮酸在反应中脱羧。其过程非常类似于通过聚酮合成酶来应用丙二-辅酶A。示例中的手性配体为双噁唑啉配体。有趣的是，芳香族和支链脂肪族醛在此例中无法很好地反应。