后天免疫系统

当病原体穿过了固有免疫的屏障，且符合以下两个条件：（1）产生了一定量的抗原；（2）产生了活化树突状细胞的“异己”或者“危险”信号时，获得性免疫系统就会被激活[3]。其只针对特定的抗原，且具有四种特性：识别性（self/nonself recognition）、多样性（diversity）、专一性（specificity）、记忆性（memory）。

获得性免疫系统的主要功能包括：

• 从接触到的大量抗原中识别出“异己”的抗原，并呈递给淋巴细胞。
• 有“多样化”的抗原接受器，以识别多种抗原，且能辨认同一抗原上的不同的或多样的表位。
• 产生能最大化消灭“特定专一”病原体或感染细胞的免疫反应。
• 将感染过的病原体的信息以记忆B细胞和记忆T细胞的形式保存，也就是免疫记忆。

在人体内，获得性免疫系统需要4-7天来产生足够明显的免疫反应[4]。

获得性免疫系统中最重要的是T淋巴细胞和B淋巴细胞。淋巴细胞是白细胞下的一个子类。B细胞和T细胞是主要的两类淋巴细胞。人体内有2万亿个淋巴细胞，占白细胞数的20-40%。这些淋巴细胞的总重量和大脑或肝脏的重量相近。仅有2%的淋巴细胞在外周血中随血流循环，其他的都在其他组织和淋巴系统中[2]。

B细胞和T细胞都来自于骨髓中的多能造血干细胞，在它们被激活之前，两种细胞从形态学特征上是难以区分的。B细胞在体液免疫中发挥着重要作用，而T细胞主要参与细胞免疫[3]。

T细胞的前体会从骨髓迁移到胸腺中，成为胸腺细胞，并在此处发育为T细胞。在人体内，每小时有大约1-2%的淋巴细胞完成一次循环，以使淋巴细胞捕获到特异性抗原的机会最大化[5]。在成年动物中，外周淋巴器官内至少包含了3个阶段的B细胞及T细胞：

1. 未成熟的B细胞和T细胞；
2. 成熟的效应B细胞和效应T细胞；
3. 记忆B细胞和T细胞。

获得性免疫的正常工作依赖于免疫细胞分辨机体自身细胞和外来入侵者的能力。机体自身的细胞会表达“自身”抗原，这些抗原和细菌表面的抗原，或被病毒感染的细胞表面的抗原（“异己”抗原）都不相同。获得性免疫系统就是通过识别“异己”抗原而启动对抗入侵者的免疫反应。

除了没有细胞核的细胞（比如红细胞），所有的自体细胞都能够通过主要组织相容性复合物（MHC）分子来呈递自身的抗原[3]。有一些细胞专门担任呈递抗原，激活T细胞的工作——树突状细胞、B细胞和巨噬细胞具有特殊的共刺激配体，可以结合T细胞上的共刺激受体来更好地激活T细胞。这些细胞被称为专门的抗原呈递细胞(APCs)。

有几类T细胞可以被专门的抗原呈递细胞激活，而每一类T细胞都能够处理不同类型的毒素和病原体，最终启动的免疫反应类型也与抗原呈递细胞识别抗原时的环境相关。

B细胞是负责生产抗体的细胞。抗体作为免疫系统的重要防御手段，在血浆和淋巴中都存在，对机体抵御和消灭病原体有重要的作用，基于抗体的免疫机制也称为体液免疫。抗体也称为免疫球蛋白（Ig），单体是Y形的蛋白质分子，可以特异性地识别并结合各种抗原分子。哺乳动物体内有5种抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，这5种抗体有各自的结构特点，具有的免疫学功能也互不相同[3]。

抗体结合抗原后，主要通过以下5种机制执行防御功能：

• 凝集作用：沉淀、防止病原体附着
• 激活补体：引发炎症和细胞裂解
• 调理作用：便于细胞吞噬
• 依赖于抗体的细胞毒性：辅助细胞毒性T细胞的工作
• 中和作用：防止病原体附着在粘膜上

和T细胞类似，B细胞也会表达特有的B细胞受体（BCR）。BCR事实上可以看作是结合在细胞膜上的抗体蛋白质。同一克隆的B细胞生成的BCR和抗体都具有相同的特异性，结合的抗原都是同一种。B细胞和T细胞间决定性的一个区别就在于它们识别抗原的方式：B细胞识别抗原的天然形态；而T细胞则识别被酶处理过的，和MHC结合的抗原短链。静息状态下的初级B细胞是不生产抗体的。当初级B细胞结合了符合其特异性的抗原，并且接收了来自辅助T细胞（主要是Th2）的激活信号，激活的B细胞就会快速分裂，并分化出能够大量产生抗体的浆细胞[3]。

浆细胞是B细胞类的效应细胞，它们生产的大量抗体能够结合病原体上的抗原，使其更容易被吞噬细胞清除，同时促进补体系统的级联反应，进一步加强免疫系统的攻势。但是大部分的浆细胞只有2-3天的寿命。大约10%的浆细胞能够成为寿命较长的记忆细胞，和T细胞的记忆细胞类似，当它们再次识别到同样的抗原时，能够更快的产生免疫反应[3]。

当B细胞和T细胞被激活后，都可以生成一定数量的记忆细胞，这些记忆细胞事实上可以视为是一个可以快速调动的，对某些特定病原体有效的，效应B细胞和效应T细胞的储存库。这样，在第二次遇到曾经遇到过的病原体时，机体可以更快地启动更强的免疫防御反应。好像具有某种记忆一般，曾经花了很大功夫解开过的谜题，第二次碰到就可以又快又好地解决。这也是“适应性”免疫系统的本义。以上所描述的基本是长时程的主动免疫记忆，也有只能持续较短时间的被动免疫记忆，详见下文。

一个抗体分子由两条重链和两条轻链组成。独特的可变区使得抗体可以去识别其对应的抗原。

大部分的大分子，包含几乎所有的蛋白质和很多多糖类物质，都可以作为抗原。抗原分子上和抗体或者淋巴细胞受体相互作用的部分，称为表位或者抗原决定簇。大部分抗原分子上都具有多个表位。在所有的淋巴细胞中只有很小的一部分(小于0.01%的比例)是对某个特定的抗原有特异性结合力的，也就是说，大部分淋巴细胞识别的抗原表位并不相同[3]。

为了对不同的抗原做出合适的反应，免疫系统需要能够分辨识别自然界中各式各样的抗原分子的能力。人体主要依靠抗体分子来识别抗原分子，抗体分子与抗原分子好比钥匙与锁的关系，为了能够打开各种可能出现的锁（抗原），人体需要准备和锁的种类同样数量的钥匙（抗体）。即使在没有抗原刺激的情况下，人体也可以制造出多于10¹²种抗体[3]。如果每种不同的抗体蛋白质都由单独的基因编码，需要的基因数目将相当之多，然而人类基因组中编码蛋白质的基因数量少于25000个[20]。

抗体和淋巴细胞受体的多样性来自于克隆选择。根据克隆选择学说，从出生之时，动物就会基于一小段基因序列，随机产生大量不同的淋巴细胞，这些淋巴细胞各自编码的淋巴细胞受体（抗体）序列互不相同。 从一小段基因序列随机产生大量不同的淋巴细胞受体（抗体）序列的具体过程，称为V（D）J重组，是把原始序列中的分段重新随机排列组合，加上自发突变的过程[3]。

免疫系统的基石是对“自己”和“异己”的识别。因此，妊娠过程中母体的免疫系统为何不会攻击应该被识别为“异己”的胎儿，是一个很有趣的问题。虽然这个问题至今仍然没有得到系统性的解答，但是有两个经典的解释：第一，胎儿事实上是位于母体的免疫豁免区内，也就是子宫，这一区域免疫系统的活动是不活跃的；第二，胎儿自身可以在局部水平抑制母体的免疫反应，这一免疫抑制或许是通过主动耗竭区域内的营养来达成的[3]。一个更新的解释则指出，妊娠过程中子宫产生的一些糖蛋白可以抑制针对子宫的免疫反应。

在胎生哺乳动物（除单孔目外的所有哺乳动物）的妊娠过程中，内源性逆转录病毒(ERVs)会被激活，而且在胚胎的植入过程中会大量产生。现在一般认为ERVs具有免疫抑制的活性，或许就是母体保护胚胎的机制之一。另外，病毒融合蛋白会导致胎盘合胞体的形成[21]，从而限制母体和胎儿之间细胞的交换（如果是简单的上皮组织屏障，则可以被大部分淋巴细胞穿过）。利用融合蛋白来实现免疫抑制，确实是病毒感染过程中常用的机制。一般认为现代的胎生哺乳动物是在发生了病毒感染后进化的，是这种病毒感染使得胎儿可以被母体的免疫系统所耐受[22]。 人类基因组计划在人类基因组中发现了数千个ERVs，并分为24个家族[23]。

免疫网络理论是一个试图解释获得性免疫系统工作机制的理论框架。其中主要的两个概念，个体型（idiotype）指的是抗体分子上与抗原特异性相关的独特分子特征，反个体型（anti-idiotype）则是指抗原分子上与抗体结合相关的分子特征。该理论就是基于个体型和反个体型的相互作用。免疫网络理论自1974年开始，主要由Niels Jerne和Geoffrey W. Hoffmann在克隆选择假说的基础上发展而来，被认为与HIV的病理和疗法研究有关。

在最近几十年生物医学的发展中最有趣的之一就是对固有免疫系统工作机理的阐明。固有免疫系统的一部分是体液免疫的，例如补体系统。另一部分则和细胞上的模式识别受体有关，例如Toll样受体（可以诱导干扰素和其他细胞因子的产生，增强单核细胞的抗感染能力）。固有免疫反应中产生的细胞因子，也是激活获得性免疫系统的重要因素之一[24]。

获得性免疫系统虽然在哺乳动物中研究得较为透彻，但是却于大约5亿年前起源于有颌类鱼类中。这个系统中大部分类型的分子、细胞、组织和相关的免疫机制都可以在软骨鱼中找到。淋巴细胞受体、免疫球蛋白、主要组织相容性复合物（MHC）则可以在所有的有颌类鱼类中找到。最古老的免疫球蛋白类型，IgM，在软骨鱼细胞中就是结合在细胞膜上，并且可以在刺激下分泌的。鲨鱼中的IgW亚型，和哺乳动物的IgD亚型相关。抗体基因的组织形式在硬骨鱼和哺乳动物中则有所不同。

淋巴细胞存在于一些进化上早于脊椎动物的后口动物中，例如海胆[25]。这些细胞可以通过模式识别受体(PRRs)结合抗原，属于固有免疫机制。在无颌类鱼类中，有两类淋巴细胞利用可变淋巴细胞受体(VLRs)结合抗原[26]。但是这些动物体内的免疫相关基因重组机制与有颌类脊椎动物不同[27]。

一般认为，免疫系统从低等动物到有颌类的进化，经过了两个重要的演化事件：一是RAG转座子的出现、二是全基因组的两次复制[28]。

主动免疫来自于遭遇到合适抗原时，自身免疫系统的激活。被动免疫则和自身免疫系统的激活没有关系，往往只是抗体的转移。

• 天然主动免疫 – 当人体被病原体感染，痊愈后获得的免疫。

• 天然被动免疫 – 妊娠期母体通过胎盘向胎儿体内转移抗体，和哺乳期通过母乳使婴儿获得抗体。

• 人工主动免疫 – 通过接种疫苗（灭活或减毒的病原体），使宿主获得的免疫力。

• 人工被动免疫 – 直接向人或动物体内注射抗体，作为医疗手段。

亲和力成熟

免疫耐受

免疫抑制

体细胞超突变