硫酸乙酰肝素

• GlcA = β-D-葡萄糖醛酸
• IdoA = α-L-异尿酸
• IdoA(2S) = 2-O-磺酸基-α-L-异尿酸
• GlcNAc = 2-脱氧-2-乙酰胺基-α-D-葡萄糖吡喃糖
• GlcNS = 2-脱氧-2-磺酰胺基-α-D-葡萄糖吡喃糖
• GlcNS(6S) = 2-脱氧-2-磺酰胺基-α-D-葡萄糖吡喃糖-6-O-硫酸酯

图中上方的示意图为硫酸乙酰肝素链的结构

硫酸乙酰肝素生物合成的第一步是木糖基转移酶（XT）将UDP-木糖分子上的木糖基团经O-连接糖基化与核心蛋白的丝氨酸残基相连。之后，两个半乳糖（Gal）基团经半乳糖基转移酶I和II（GalTI和GalTII）以及一个葡萄糖醛酸残基经由葡萄糖醛酸基转移酶I（GlcATI）分别被添加到新生成的糖链上，形成以下结构[22]：

βGlcUA-(1→3)-βGal-(1→3)-βGal-(1→4)-βXyl-O-Ser

这种常见的四糖连接结构是硫酸乙酰肝素/肝素、硫酸软骨素（CS）和硫酸皮肤素（DS）的生物合成共通步骤，但之后这些分子的合成途径各不相同。β-1,2-N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶I（GlcNAcT-I）会主导硫酸乙酰肝素/肝素糖链的合成，而N-乙酰氨基半乳糖转移酶I（GalNAcT-I）则会主导硫酸软骨素与硫酸皮肤素的合成[23]。

一般认为，木糖与核心蛋白质的连接被认为发生在内质网（ER），连接区域和链的其余部分的组装则发生在高尔基体[22][23]。

在四糖连接结构合成之后，葡萄糖醛酸残基与乙酰葡萄糖胺会轮流插入糖链的末端，肝素链由此不断延长。具有糖基转移酶活性EXT基因家族下的蛋白参与肝素链合成过程[22]。EXT1-3上的基因突变会造成肝素链无法合成，使人患上遗传性多发性外生骨疣（MHE），一种影响青少年长骨发育的软骨瘤[24]。

硫酸乙酰肝素与肝素合成上的主要不同是硫酸基转移酶和差向异构酶会对硫酸乙酰肝素进行修饰，加上来自3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸盐（PAPS）的硫酸基团[25][26]。

硫酸乙酰肝素的修饰过程中，首先，经由四种2-脱氧-2-乙酰胺基-α-D-葡萄糖吡喃糖（GlcNAc）N-脱乙酰化酶/N-磺基转移酶（NDSTs）中的一种或多种酶的催化，GlcNAc残基会经历氮端（N-端）的脱乙酰化与硫化，转变为 2-脱氧-2-硫磺胺基-α-D-葡萄糖吡喃糖（GlcNS）。四种NDST都能进行氮端脱乙酰化与氮端磺基转移，但是活性各有不同。这一步对硫酸乙酰肝素的后续修饰而言是必不可少的。这一修饰过程是随机发生的，也就是说肝素链上的所有GlcNAc的N-端都有一定几率被脱乙酰化与硫化[27][28]。

上述的GlcNAc氮端脱乙酰化酶以及氮端磺基转移过程是由同一种酶完成的，但是一些物种中也发现了两种过程的解偶联现象，在硫酸乙酰肝素中发现了2-脱氧-2-氨基-α-D-葡萄糖吡喃糖（GlcNH2）残基的存在[29]。

最后，硫酸乙酰肝素还会发生与2、3，以及6号位碳原子上的O-硫酸基化[30][31]。其中，3号位碳原子的O-硫酸基化可能与癌症发生过程中Wnt信号通路的调节相关[6]。

γ-干扰素的细胞表面受体结合区与硫酸乙酰肝素结合区重叠，都在其的碳端（C-端）附近。因此，硫酸乙酰肝素的结合会阻断γ-干扰素的受体结合位点，使γ-干扰素与硫酸乙酰肝素形成的复合物难以与γ-干扰素的其他配体结合[33]。

硫酸乙酰肝素的一种核心蛋白GPC3能与WNT和卷曲受体（Frizzled）相互作用形成复合物并触发下游信号传导[4][6]。实验证明Wnt识别GPC3上的IdoA2S和GlcNS6S等硫酸乙酰肝素模体。GlcNS6S3S的3-O-磺酸化增强了Wnt与硫酸乙酰肝素的结合[5]。