阿貝西利

**阿貝西利**
臨床資料
读音	/ʌˌbɛməˈsaɪklɪb/; u-BEM-ə-SY-klib
商品名	捷癌寧（Verzenio）、Verzenios、Ramiven、Zenlistik
其他名稱	LY2835219
AHFS/Drugs.com	消费者药物信息
核准狀況	美 DailyMed: Abemaciclib;
给药途径	口服藥錠
ATC碼	L01EF03 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	歐：Rx-only; 美：处方药（℞-only）;
藥物動力學數據
生物利用度	45%
血漿蛋白結合率	96.3%
生物半衰期	18.3 hrs
排泄途徑	81% 經由糞便， 3% 經由尿液
识别
	IUPAC命名法 N-[5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-2-pyrimidinamine; ;
CAS号	1231929-97-7
PubChem CID	46220502;
DrugBank	DB12001;
ChemSpider	29340700;
UNII	60UAB198HK;
KEGG	D10688;
ChEMBL	ChEMBL3301610;
PDB配體ID	6ZV (PDBe, RCSB PDB);
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID20673119 ;
ECHA InfoCard	100.233.787
化学
化学式	C27H32F2N8
摩尔质量	506.61 g·mol−1
3D模型（JSmol）	交互式图像;
	SMILES CCN1CCN(CC1)Cc2ccc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(c4)F)nc(n5C(C)C)C)F;
	InChI InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34); Key:UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N;

阿貝西利（Abemaciclib）是一种用于治疗晚期或转移性乳癌的药物。為礼来公司（Eli Lily）研發的一種CDK4和CDK6选择性抑制剂[1]。

2015年10月，美国食品和药物管理局（FDA）以突破創新治療的名義核准該藥物[2]。2017年9月28日，它被 FDA 批准在美国用于治疗某些乳癌病人[3]。

適應症

2017 年 9 月，此藥物在美國被批准用於“雌激素受體 (HR) 陽性、人類上皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌病人，或是接受過針對激素的治療後仍病情惡化的轉移乳癌病人。

對乳癌病人的研究，比較以fulvestrant加上安慰劑，以及使用fulvestrant併用abemaciclib的治療，併用abemaciclib的病人無惡化存活期平均為16.4個月，安慰劑組為9.3個月。

副作用

在研究中，發生率在20%以上的副作用有腹泻、恶心和呕吐、白血球低下（低白血球计数），包括嗜中性白血球低下、贫血、血小板低下、胃痛、感染、疲劳、食欲下降和头痛。[4][5]

藥物交互作用

由于 abemaciclib 主要由肝臟酵素CYP3A4代谢，因此抑制CYP3A4的藥物（如酮康唑）可能會增加其血浆濃度。反之，CYP3A4 的誘導劑會降低 abemaciclib 的血浆浓度，如利福平。[5]

药理學

作用机制

与同類药物palbociclib和瑞博西利（ribociclib）一樣，abemaciclib 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6)。[5]这些酶负责磷酸化，可使视网膜母细胞瘤蛋白失活（该蛋白作用於細胞週期從 G1期進展到 S期）。[6]阻断该路徑可防止细胞进入 S 期，从而诱导细胞凋亡。[5]使用癌細胞進行體外研究，發現 abemaciclib 誘導非細胞凋亡性的細胞死亡，特徵是形成了源自溶酶體的細胞質液泡。此結果顯示除了抑制細胞週期蛋白依賴性激酶外，可能還有其他作用機制。[7]

药物动力学

N-去乙基 abemaciclib (N-desethylabemaciclib，M2)，主要代谢物

口服后，绝对生物利用度为 45%。平均 8 小时后达到最高血浆浓度（范围：4.1-24.0 小时）。在循环中，96.3% 的 abemaciclib 与血浆蛋白結合。本藥物主要通过肝臟的酵素 CYP3A4 代谢为N-去乙基 abemaciclib (M2)，另有較小部分代謝成羟基衍生物 (M18、M20) 和另一种氧化代谢物 (M1)。这些代谢物具有与原藥物相似的高血浆蛋白结合率。[5]

Abemaciclib 主要通过粪便排泄 (81%)，少量通过尿液排泄 (3%)。其排除半衰期平均为 18.3 小时。[5]

临床试验

治療乳癌的研究，于 2014 年 5 月和 12 月宣布了成功的 I 期[8]和 II 期[9]試驗結果。

截至2016年初，abemaciclib進行了三個第三期臨床試驗。

MONARCH 2：研究併用abemaciclib與fulvestrant治療女性乳癌病人，2017 年 3 月，礼来宣布在雌激素受體陽性與和HER2阴性晚期或转移性乳癌，併用組與使用fulvestrant加上安慰劑的對照組相比，無惡化存活期較優。[10]由此，2017 年 9 月 FDA 批准使用。[11]
MONARCH 3 研究[12]。

化学

可利用鈴木反應以四步驟合成，下一步是Buchwald-Hartwig 胺化，最后一步是使用劉卡特反应的还原胺化。[13]

参考

Lu J. . Journal of Hematology & Oncology. August 2015, 8 (1): 98. PMC 4534142 . PMID 26264704. doi:10.1186/s13045-015-0194-5.
Digiulio, Sarah. . Oncology Times (LWW Journals). 8 October 2015 [30 March 2016]. （原始内容存档于2021-06-04）.
(新闻稿). Food and Drug Administration. 28 September 2017 [2023-02-03]. （原始内容存档于2019-04-23）.
Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
(PDF). September 2017 [2021-09-05]. （原始内容存档 (PDF)于2021-09-05）.
. Cell. October 1991, 67 (2): 293–302. PMID 1655277. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w.
. Cancer Sci. Jun 2020, 111 (6): 2132–2145. PMC 7293084 . PMID 32304130. doi:10.1111/cas.14419.
. [2021-09-05]. （原始内容存档于2015-09-18）.
. [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-03）.
. [2021-09-05]. （原始内容存档于2017-12-01）.
. [2021-09-05]. （原始内容存档于2018-12-19）.
. [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-04）.
. Tetrahedron Letters. February 2015, 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.

[1] Lu J. . Journal of Hematology & Oncology. August 2015, 8 (1): 98. PMC 4534142 . PMID 26264704. doi:10.1186/s13045-015-0194-5.

[2] Digiulio, Sarah. . Oncology Times (LWW Journals). 8 October 2015 [30 March 2016]. （原始内容存档于2021-06-04）.

[FDA-approval-3] (新闻稿). Food and Drug Administration. 28 September 2017 [2023-02-03]. （原始内容存档于2019-04-23）.

[4] Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.

[PrescribingInfo-5] (PDF). September 2017 [2021-09-05]. （原始内容存档 (PDF)于2021-09-05）.

[Goodrich-6] . Cell. October 1991, 67 (2): 293–302. PMID 1655277. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w.

[non-apoptotic-7] . Cancer Sci. Jun 2020, 111 (6): 2132–2145. PMC 7293084 . PMID 32304130. doi:10.1111/cas.14419.

[8] . [2021-09-05]. （原始内容存档于2015-09-18）.

[9] . [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-03）.

[EL-2017-03-10] . [2021-09-05]. （原始内容存档于2017-12-01）.

[11] . [2021-09-05]. （原始内容存档于2018-12-19）.

[MON3-12] . [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-04）.

[13] . Tetrahedron Letters. February 2015, 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.