加兰他敏

在荷马的《奥德赛》中，赫尔墨斯神赐予奥德修斯一种带有“黑根，但花朵类似牛奶”的药草，称为“moly”，赫尔墨斯声称这将使奥德修斯对女巫喀耳刻的药物免疫。人们认为，moly是雪花莲Galanthus nivalis，是加兰他敏的来源[11]。希腊医师和草药学家迪奥斯科里德斯对moly的描述支持了moly作为Galanthus nivalis的身份。 已经提出喀耳刻使用的药物是曼陀罗（Datura stramonium）（也称为金鸡菊）的提取物，会引起记忆力减退和譫妄。 这将为雪花莲用作解毒剂提供依据，因为曼陀罗是抗胆碱药，而加兰他敏是乙酰胆碱酯酶抑制剂。

加兰他敏用于治疗轻度至中度的血管性痴呆和阿尔茨海默氏症。[2][3]在美国，它已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为治疗轻度至中度痴呆的安全有效方法。[13][14]与其他胆碱酯酶抑制剂一样，加兰他敏对治疗轻度认知障碍可能无效。[15]

加兰他敏的副作用与其他胆碱酯酶抑制剂相似，最明显也是最常见的是胃肠道症状。一项研究报告，与安慰剂组相比，接受加兰他敏治疗的患者出现恶心和呕吐的比例更高。[19]另一项使用剂量递增治疗的研究发现，每次增加剂量后，恶心的发生率都会降低至基线水平。[21]实际上，其他一些胆碱酯酶抑制剂的耐受性可能更高。但是，经过三个多月的仔细逐步滴定可能会导致相当的长期耐受性。[22]

美国食品药品监督管理局（FDA）和国际卫生部门已根据两项轻度认知障碍（MCI）治疗期间研究的数据，发布了对加兰他敏的警报；接受药物治疗的患者死亡率更高。[23][24]2006年4月27日，FDA批准了关于所有形式的加兰他敏制剂（液体，常规片剂和缓释片剂）的标签变更警告，以警告出现心动过缓（静息心律缓慢）以及有时出现房室传导阻滞的风险，尤其是在易感人群中。同时，晕厥（晕厥）的风险似乎相对于安慰剂有所增加。“在随机对照试验中，加兰他敏治疗的患者发生心动过缓的报道要多于安慰剂治疗的患者，但很少出现严重的心动过缓，很少导致治疗中断。”[25]在阿尔茨海默氏病相关研究中未见这些副作用。[26]

加兰他敏的化学结构包含叔胺。在中性pH值下，该叔胺通常会与氢键合，并主要以铵离子形式出现。[2]

加兰他敏是脑某些区域的人烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）α₄β₂，α₃β₄，和α₆β₄，和鸡/小鼠nAChRsα₇/5-HT₃的一种有效的变构增效配体。[2][27]通过与nAChRs的变构位点结合，发生构象变化，从而增加了受体对乙酰胆碱的反应。[28]胆碱能神经元上的烟碱胆碱能受体的这种调节反过来引起乙酰胆碱释放量的增加。[29]加兰他敏在人体的所有部位也起弱竞争性和可逆性胆碱酯酶抑制剂的作用。 通过抑制乙酰胆碱酯酶，它可以增加乙酰胆碱的浓度，从而增加大脑某些部位的乙酰胆碱作用。加兰他敏对nAChRs的影响和互补的乙酰胆碱酯酶抑制作用构成双重作用机制。据推测，这种作用可能减轻阿尔茨海默氏症的某些症状。

加兰他敏的双重作用机理

纯净形式的加兰他敏是白色粉末。加兰他敏及其靶标乙酰胆碱酯酶的复合物的原子分辨率3D结构是在1999年通过X射线晶体学确定的（PDB代码：1DX6（页面存档备份，存于）；参见复合物（页面存档备份，存于））。[30]没有证据表明加兰他敏会改变潜在的痴呆过程的进程。[31]

加兰他敏的吸收迅速而完全，并显示出线性的药代动力学。它被良好吸收，绝对口服生物利用度在80％至100％之间。它的最终消除半衰期为七个小时。在一些健康的志愿者单次口服8毫克后约一小时，达到了抑制乙酰胆碱酯酶的最佳效果。

食物的共同给药可延缓加兰他敏的吸收速率，但不影响吸收程度。[21]

加兰他敏的血浆蛋白结合率约为18％，相对较低。

约75％的加兰他敏在肝脏中代谢。体外研究表明，肝脏CYP2D6和CYP3A4与加兰他敏代谢有关。在静脉或口服给药的24小时内，大约20％剂量的加兰他敏会在尿液中未反应的情况下排泄出去。[21]

在人类中，存在加兰他敏的几种代谢途径。[27]这些途径导致许多不同代谢产物的形成。可以通过加兰他敏的葡萄糖醛酸化作用形成可能产生的代谢物之一。此外，加兰他敏可能会在其氮原子上发生氧化或脱甲基反应，形成另外两种可能的代谢产物。加兰他敏可以在其氧原子上进行脱甲基，形成中间体，然后可以进行葡糖醛酸化或硫酸盐结合。最后，可以将加兰他敏氧化然后还原，然后最终在其氮原子处进行脱甲基或氧化，或者在其氧原子处进行脱甲基和随后的葡糖醛酸糖化。

加兰他敏的代谢途径

对于每天一次的Razadyne ER制剂，CYP2D6 弱代谢者的药物暴露比广泛代谢者高约50％。大约7％的人口具有这种基因突变；但是，由于药物是单独滴定至耐受性的，因此对该人群无需进行特定剂量调整。

由于加兰他敏通过CYP2D6和CYP3A4代谢，因此抑制这些同工酶之一会增加加兰他敏的胆碱能作用。[21]抑制这些酶可能导致不利影响。发现CYP2D6的抑制剂帕罗西汀使加兰他敏的生物利用度提高了40％。 CYP3A4抑制剂酮康唑和红霉素分别将加兰他敏的生物利用度提高了30％和12％。

加兰他敏是从自然资源中获得的，但也有许多工业合成方法。Janssen，Ortho-McNeil Pharmaceutical，Sanochemia Pharmazeutika，Shire和Takeda Pharmaceutical Company等公司都有用于合成加兰他敏的工业流程。[32]

• Razadyne ER
• Proteopedia 1dx6
• AChE inhibitors and substrates (Part II)（页面存档备份，存于）
• Acetylcholinesterase: A gorge-ous enzyme PDB Structure article at PDBe（页面存档备份，存于）